11月15日，發(fā)表在《Cell》雜志上題為“Genome-wide CRISPR Screens in Primary Human T Cells Reveal Key Regulators of Immune Function”的論文中，科學(xué)家們證實(shí)，SLICE這一強(qiáng)大的工具能夠快速評(píng)估患者“原始”免疫細(xì)胞（“primary” immune cells）中每個(gè)基因的功能，從而指導(dǎo)研究人員更好地改造免疫細(xì)胞，以對(duì)抗癌癥和其他疾病。
“利用SLICE，我們每次改變一個(gè)細(xì)胞中的一個(gè)基因，看看哪個(gè)基因的改變會(huì)使細(xì)胞發(fā)揮我們想要的功能，最終，這將幫助我們開發(fā)更有效的下一代免疫細(xì)胞療法。”論文通訊作者Alex Marson博士解釋道。
SLICE技術(shù)
事實(shí)上，SLICE這一技術(shù)是基于Marson博士實(shí)驗(yàn)室最近發(fā)表的一項(xiàng)成果開發(fā)出來的。今年7月，在一篇《Nature》論文中，Marson博士等報(bào)道稱，他們能夠利用電穿孔將“基于CRISPR的基因編輯結(jié)構(gòu)”（CRISPR-based gene-editing constructs）遞送到免疫細(xì)胞中。
最新開發(fā)的SLICE技術(shù)融合了“電穿孔”以及“傳統(tǒng)的用病毒遞送CRISPR系統(tǒng)組件的方法”。這種基于電穿孔的CRISPR技術(shù)（electroporation-based CRISPR method）能夠用于改造基因，重編程免疫細(xì)胞，進(jìn)而提高療效。
發(fā)現(xiàn)“關(guān)鍵”基因
具體來說，在新研究中，Marson博士等首先測試了是否能夠利用SLICE鑒定出讓T細(xì)胞（一種常見的免疫細(xì)胞）更有效復(fù)制的基因。這對(duì)基于T細(xì)胞的癌癥免疫療法是非常重要的。因?yàn)?，目前為止，這類療法還只是對(duì)某些惡性腫瘤有效，科學(xué)家們認(rèn)為，鑒定出能夠促進(jìn)T細(xì)胞增殖的基因可讓免疫療法適用于更廣泛的患者。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果是喜人的！借助SLICE，Marson博士等不僅鑒定出了促進(jìn)T細(xì)胞增殖的基因，還找到了抑制T細(xì)胞增殖的基因。盡管其中一些基因先前已經(jīng)通過其他方法被發(fā)現(xiàn)了，但也有很多基因是新發(fā)現(xiàn)的。
找到這些關(guān)鍵基因后，研究人員從多名人類捐贈(zèng)者中獲取了原始的T細(xì)胞，然后刪除了這些細(xì)胞中抑制增殖的基因。當(dāng)將這些改造后的T細(xì)胞與癌細(xì)胞一起培養(yǎng)時(shí)，它們展現(xiàn)出了顯著增強(qiáng)的抗癌能力。這表明，科學(xué)家們能夠?qū)LICE鑒定出的這些基因進(jìn)行編輯，將原始的T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N強(qiáng)大的潛在療法。
打破“癌癥的防御”
不過，想要“打敗癌癥”，并不是一件容易的事情。癌癥免疫療法經(jīng)常失敗，因?yàn)?，腫瘤微環(huán)境中充滿了很多阻止T細(xì)胞釋放全部抗癌潛能的化合物（即，免疫抑制劑）。
“在腫瘤微環(huán)境中，T細(xì)胞似乎是被抑制的。因此，我們想知道，SLICE是否能夠幫助我們找到一種方法，使T細(xì)胞克服這種抑制。”參與該研究的Julia Carnevale說。
最終，研究表明，SLICE確實(shí)能夠用來“喚醒”被抑制的T細(xì)胞。具體來說，利用SLICE，科學(xué)家們在T細(xì)胞上找到了被腫瘤微環(huán)境中一種叫做腺苷（adenosine）的免疫抑制劑靶向的基因。刪除這些基因，即便在有腺苷存在的情況下也能促進(jìn)T細(xì)胞增殖。
作者們認(rèn)為，SLICE是一個(gè)靈活的平臺(tái)，可讓科學(xué)家們模擬免疫細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境之間的相互關(guān)系。同時(shí)，它也代表了研究基因功能的工具的進(jìn)步。“鑒于這種技術(shù)的靈活性，SLICE總有一天會(huì)幫助科學(xué)家們開發(fā)出個(gè)性化的新型免疫細(xì)胞療法。” Marson博士展望道。
參考資料：
New ‘SLICE’ Tool Can Massively Expand Immune System’s Cancer-Fighting Repertoire
Genome-wide CRISPR Screens in Primary Human T Cells Reveal Key Regulators of Immune Function
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