一種名為氯喹（chloroquine，CQ）的藥物是世界上使用最廣的抗瘧疾藥物。人們發(fā)現(xiàn)它也有一定的抗癌效果，于是試圖將其用于治療癌癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前有約20項(xiàng)臨床試驗(yàn)在評估包括氯喹及其衍生物氫氯喹（HCQ）在內(nèi)的療法在治療乳腺癌、肺癌等多種癌癥中的效果，但其抗癌機(jī)制尚未得到闡明。近日，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)（UPenn）的研究者發(fā)現(xiàn)了氯喹類藥物的分子靶點(diǎn)，這有望為精準(zhǔn)醫(yī)療提供有用的靶點(diǎn)信息。論文發(fā)表在《Cancer Discovery》上。
在1934年發(fā)現(xiàn)的氯喹是被世界衛(wèi)生組織（WHO）列入“基本藥物清單”（List of Essential Medicines）的藥物，意味著它屬于衛(wèi)生系統(tǒng)所需的最有效和最安全的藥物。氯喹價(jià)格低廉，主要用于預(yù)防和治療瘧疾。近些年來，研究者發(fā)現(xiàn)氯喹類藥物對一些癌癥有抑制生長的效果，他們認(rèn)為這是通過抑制“自噬”（autophagy）過程起到的作用。自噬作用是細(xì)胞利用溶酶體分解自身結(jié)構(gòu)，回收氨基酸成分的過程， 對于細(xì)胞存活起到重要作用。對于分裂迅速的癌細(xì)胞來說，常會處于不利于生長（缺乏氧氣、營養(yǎng)以及合成細(xì)胞的原料）的環(huán)境中，在這種情況下細(xì)胞可能會開啟自噬過程來維持生存，如果抑制這個(gè)過程，就有可能達(dá)到“餓死癌細(xì)胞”的效果。
來自UPenn的研究者發(fā)現(xiàn)，氯喹類藥物的靶點(diǎn)是一種名為PPT1的酶，它能調(diào)控哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。mTOR是維持細(xì)胞生存的重要蛋白，根據(jù)其結(jié)合對象不同，能調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝、蛋白質(zhì)合成、應(yīng)激生存等功能，其中就包括細(xì)胞自噬過程。研究者發(fā)現(xiàn)，mTOR與自噬有雙向的調(diào)控作用：自噬提供了允許mTOR指導(dǎo)生長的營養(yǎng)組分，而當(dāng)細(xì)胞不再需要營養(yǎng)時(shí)，mTOR會關(guān)閉自噬作用。
發(fā)現(xiàn)PPT1是氯喹類藥物靶點(diǎn)后，UPenn團(tuán)隊(duì)測試了自己開發(fā)的一種名為DC661的氯喹衍生物，他們將兩個(gè)氯喹分子通過特殊接頭連接在一起，創(chuàng)造了一種“二聚體”形式的藥物。研究者認(rèn)為這種二聚體要比目前臨床試驗(yàn)中的單體抗瘧藥更有效。這種衍生物能對溶酶體進(jìn)行脫酸（deacidify），對于自噬的抑制作用明顯優(yōu)于臨床實(shí)驗(yàn)中常用的氫氯喹。并且研究者證明， DC661能在酸性環(huán)境下保持活力，而氫氯喹則不行。在黑色素瘤細(xì)胞系中的測試結(jié)果顯示，DC661有極佳的抗癌效果，IC50約是氫氯喹的百分之一（IC50越低抗癌效果越好）。
研究者還使用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)從癌細(xì)胞中去除PPT1，發(fā)現(xiàn)被編輯的細(xì)胞就跟接受PPT1抑制劑的細(xì)胞一樣，生長速度明顯慢于未經(jīng)編輯的細(xì)胞，證明消除PPT1能抑制細(xì)胞增殖。研究者還綜合分析了現(xiàn)有數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PPT1在大多數(shù)癌癥中均表達(dá)高度，并且與不良預(yù)后有關(guān)。這意味著PPT1有潛力成為新的治療靶點(diǎn)。
“發(fā)現(xiàn)氯喹的分子靶點(diǎn)至關(guān)重要，因?yàn)槟壳奥揉愃幬镎谑澜绺鞯氐呐R床試驗(yàn)中進(jìn)行評估，這一發(fā)現(xiàn)會從根本改變我們對這些試驗(yàn)的看法，”論文共同資深作者，UPenn血液腫瘤學(xué)副教授Ravi Amaravadi博士說：“我們發(fā)現(xiàn)了癌癥的一個(gè)特定分子靶點(diǎn)，并且我們有調(diào)控它的有效方法，這不僅為目前涉及羥氯喹的臨床試驗(yàn)提供了新的背景，而且隨著這些化合物進(jìn)一步走向臨床候選階段，我們的化合物有望能與氯喹衍生物進(jìn)行頭對頭測試，看看哪個(gè)抗癌效果更好。”
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