Northwest Biotherapeutics（NWBio）是一家臨床階段的生物技術公司，專注于開發(fā)基于樹突狀細胞的DCVax？個體化免疫療法，用于實體瘤的治療。近日，該公司在美國新奧爾良舉行的2018年美國神經腫瘤學會（SNO）第23屆年會上公布了先導療法DCVax-L治療新診多形性膠質母細胞瘤（GBM）的III期臨床研究的更新設盲中期數據*。
該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究（NCT00045968），始于2007年，在美國、加拿大、德國、英國超過80個醫(yī)療中心開展，評估了DCVax-L聯(lián)合標準護理（SOC）治療新診GBM的療效和安全性。該研究共入組了331例患者（即“意向性治療[ITT]群體”），最后一批患者入組是在2015年11月。所有患者在入組研究前已接受手術切除并接受了6周SOC放化療。研究中，患者以2：1的比例被隨機分配接受SOC+DCVax-L（n=232）或SOC+安慰劑（n=99）。該研究將外周血單個核細胞（PBMC）用作安慰劑，因為這類細胞在視覺上與DC很難區(qū)分，并且被認為是免疫不活躍的。
研究中，兩個治療組繼續(xù)接受每月一次替莫唑胺輔助化療（150-200mg/m2/天×5天，每28天為一個療程），同時接受DCVax-L或安慰劑治療（第0、10、20天治療，隨后是第2、4、8個月治療，此后從第12個月開始每個6個月治療一次）。每次DCVax-L治療涉及250萬個DCVax-L，在上臂皮內注射，左右手交替。治療期間，若腫瘤進展或復發(fā)，患者可被允許接受DCVax-L治療。在2017年中期數據收集時，所有患者通過了1年時間點，并且大多數患者通過了2年時間點。從2017年3月到2018年10月，數據的進一步成熟為更多的患者提供了達到更晚時間點（3年或更久）的機會，并使得生存曲線的“長尾（long tail）”得以更加清晰的展現。長尾是免疫治療的一個關鍵焦點。
TOP100例患者
該研究中前100例患者（存活時間最長的患者）可被看成是生存長尾的一個量度。來自這些患者中期總生存期（OS）數據的Kaplan-Meier（KM）生存分析結果如下：
前100例患者的生存似乎并沒有完全由已知的預后因素來解釋。例如，這100例患者中只有8例患者在合并3個關鍵預后因素（年齡＜50歲，甲基化的MGMT基因狀態(tài)、腫瘤完全切除）方面處于有利地位。該研究中，前100例患者的人口統(tǒng)計學比全部331例ITT患者的人口統(tǒng)計學稍微有利，且包括了更多的甲基化MGMT患者。
總的ITT群體（全部331例）
到目前為止，所有入組研究的患者中已有90%接受了DCVax-L治療，這是由于研究設計中內設的交叉選擇。對ITT群體不同時間點OS中期數據的KM生存分析結果如下：
在這項III期研究中，ITT患者的人口統(tǒng)計學與其他膠質母細胞瘤III期臨床研究中的ITT患者具有可比性，并且這些患者與其他臨床研究中的患者在同一階段入組（6周SOC放化療之后）。
MGMT狀態(tài)
目前，“手術—替莫唑胺同步放化療—替莫唑胺輔助化療”是國際上公認的新診惡性腦膠質細胞瘤的SOC。而MGMT基因啟動子是否甲基化（有利）或非甲基化（不利）是影響接受SOC患者生存的關鍵因素，會影響其對替莫唑胺化療的敏感性。根據MGMT甲基化狀態(tài)的患者生存中期數據的KM生存分析結果如下所示：
針對上述數據，NWBio首席執(zhí)行官Powers女士評論稱，“我們很高興看到這些數據是如何成熟的，同時也要感謝我們的科學顧問委員會，是他們強烈建議不要過早對研究揭盲。如果過早揭盲，就會失去觀察到患者更大程度生存的機會，也就永遠不知道其生存潛力。在達到數據鎖定之前，該研究的數據將繼續(xù)成熟。此外，由于中期數據是設盲合并數據，我們目前還不知道治療組和對照組的明確分界。但我們認為，盡管有充分的理由允許數據進一步成熟，公司現在應該繼續(xù)推進完成該研究項目所需的幾個階段的工作，包括最終確定統(tǒng)計分析計劃、進行最終的數據收集、數據驗證和數據鎖定，然后對數據進行揭盲和分析。”
之前，NWBio公司已完成了兩項I/II期研究，共入組了39例患者，其中20例新診GBM，19例復發(fā)性GBM及其他膠質瘤患者。結果顯示，接受DCVax-L和SOC治療的新診患者，腫瘤無復發(fā)中位時間約為2年（超出SOC的3倍），中位生存時間約為3年（超出SOC的2倍）。
而此次III期研究中，有相當一部分接受DCVax-L治療的患者具有更長的生存期。截至2011年7月的長期數據更新時，33%的患者生存時間達到或超過4年，27%的患者生存時間達到或超過6年。截止2018年，I/II期研究中有2例患者生存時間已經超過10年，而相比之下，當前SOC的中位生存時間僅為14.6個月。
樹突狀細胞個體化免疫療法：調動免疫系統(tǒng)靶向腫瘤所有抗原
DCVax（樹突**）是一種使用活化樹突細胞[免疫系統(tǒng)的主細胞（master cell）]的平臺技術，旨在激活和引導免疫系統(tǒng)攻擊癌細胞。常規(guī)的抗癌藥，使用一種活性制劑攻擊腫瘤的一個靶標，而DCVax則是使用多種活性劑攻擊腫瘤的多個靶點。NWBio公司認為，DCVax技術的至少3個關鍵方面促成了迄今為止臨床研究中的積極結果：1）被設計為動員整個免疫系統(tǒng)，而不只是免疫系統(tǒng)中眾多免疫成員的某一類；2）所針對的靶標并非某一個，而是患者腫瘤的全套生物標記物；3）是個體化的，靶向患者腫瘤上表達的特定生物標志物。
DCVax技術有望應用于大多數癌癥。目前，NWBio已開發(fā)出了兩類產品：DCVax-L（針對可手術切除的所有實體瘤，皮下注射）和DCVax-Direct（針對不能手術切除的所有實體瘤，直接注射入腫瘤內）。
DCVax-L是一種個體化的樹突狀細胞免疫療法，其治療流程為：1）從患者血液中分離出“單核細胞（樹突狀細胞前體）”，進行體外培養(yǎng)并將其分化為樹突狀細胞；2）制備患者自身腫瘤組織裂解物，將其呈遞給前述的樹突狀細胞來識別腫瘤特異性抗原；3）裝載腫瘤特異性抗原的活化樹突狀細胞被高度提純，成為個體化的DCVax-L，并通過上臂皮下注射進入患者體內；4）這些DCVax-L樹突狀細胞將腫瘤特異性抗原呈遞給體內的免疫系統(tǒng)（T細胞，B細胞和其他免疫細胞），下達消滅指令，讓體內的免疫細胞找到帶有這種特異性抗原的癌細胞然后清除。
重要的是，每一個激活的、裝載腫瘤特異性抗原的樹突狀細胞都具有很大的乘數效應（multiplier effect），可動員數百個T細胞和其他免疫細胞。因此，小劑量的此類樹突狀細胞就可以動員大規(guī)模、持久的免疫應答。同樣重要的是，DCVax-L是無毒的。在迄今為止的臨床研究中，長達10多年和超過1000個療程的治療中沒有出現任何諸如化療涉及的**，也沒有發(fā)生治療相關的嚴重不良事件。
DCVax-L目前正開發(fā)用于GBM，這是最常見也是最致命類型的原發(fā)性腦腫瘤。該病當前標準護理包括手術、放療和化療，從手術切除到復發(fā)的中位時間僅為6.9個月，中位生存期僅為14.9個月。在過去30年來，GBM患者的臨床結局幾乎沒有改善。近年來，GBM發(fā)病率呈上升趨勢，原因不明，迫切需要新的和更好的治療方法。
*自2017年3月中期數據收集以來，截止2018年10月，更新數據繼續(xù)成熟，并表現出了鼓舞人心的患者生存。目前，該研究仍然保持設盲，所有中期數據均基于設盲的基礎上（合并治療組和對照組數據）。
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