近日，業(yè)內(nèi)傳來一條重量級(jí)的新聞。美國FDA宣布擬對(duì)非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的新藥研發(fā)監(jiān)管進(jìn)行革新，相關(guān)草案已對(duì)外公示。今天，藥明康德微信團(tuán)隊(duì)也將和各位讀者分享其中的一些要點(diǎn)。
該文件指出，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是目前人類的一大頑疾，也是北美洲最為常見的慢性肝病。隨著時(shí)間的進(jìn)展，這種疾病會(huì)發(fā)展為NASH，最終導(dǎo)致肝硬化，威脅生命。不幸的是，目前我們尚沒有獲批的NASH療法。考慮到這一疾病的流行性和致死性，F(xiàn)DA認(rèn)為這一疾病有著重大的醫(yī)療需求。因此，我們需要能夠延緩、終止、甚至逆轉(zhuǎn)疾病的創(chuàng)新療法。
對(duì)于新藥開發(fā)人員，F(xiàn)DA提出了幾點(diǎn)考量。
首先是一些普遍的考量。美國FDA鼓勵(lì)研發(fā)人員使用動(dòng)物模型篩選潛在新藥。如果新藥分子在動(dòng)物模型中展現(xiàn)出肝**，研發(fā)人員需要在新藥開發(fā)的早期階段對(duì)藥物的肝**進(jìn)行考量。在藥物的耐受性和安全性通過初步驗(yàn)證之前，肝功能異常的患者不得進(jìn)入早期臨床試驗(yàn)（比如1期臨床試驗(yàn)或概念驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)）。此外，研發(fā)人員還需要在研發(fā)早期評(píng)估藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，找到合適的使用劑量。
其次是一些關(guān)于2期臨床研發(fā)的思考。對(duì)于早期的2期臨床試驗(yàn)，F(xiàn)DA鼓勵(lì)研發(fā)人員先進(jìn)行概念驗(yàn)證性試驗(yàn)，再開啟大規(guī)模的臨床項(xiàng)目。只要從科學(xué)性上站得住腳，在概念驗(yàn)證性試驗(yàn)中，非侵入性的疾病特異生物標(biāo)志物、AST與ALT等常規(guī)指標(biāo)、以及影像評(píng)估均可以作為臨床終點(diǎn)。此外，研發(fā)人員還需要確保同樣的患者群體能夠接受3期臨床試驗(yàn)，這需要對(duì)于臨床項(xiàng)目的提前設(shè)計(jì)。
而對(duì)于后期的臨床試驗(yàn)而言，其目的應(yīng)是評(píng)估藥物的治療效果，因此需要提供組織學(xué)上的治療證據(jù)（比如減少炎癥和/或改善肝硬化）。此外，研究人員還需要對(duì)劑量進(jìn)行進(jìn)一步的確認(rèn)，便于3期臨床試驗(yàn)的開展。如果有能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)組織學(xué)改善的生物標(biāo)志物，也可以納入試驗(yàn)的考量。這一考量的目的是為了提高肝 臟活檢的準(zhǔn)確度，減少篩選的失敗率，加速對(duì)合適患者的篩選。
FDA同樣對(duì)3期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)進(jìn)行了說明。對(duì)于招募的患者，F(xiàn)DA希望其均在入組時(shí)間的附近得到了組織學(xué)上的診斷。這是因?yàn)榛€的組織學(xué)數(shù)據(jù)能作為療效評(píng)估的基礎(chǔ)。與此同時(shí)，為了避免干擾，患有其他肝 臟疾?。ㄈ缇凭灾靖危?*肝炎等）的患者應(yīng)當(dāng)被排除在外。
在試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與評(píng)估方面，新藥應(yīng)當(dāng)以雙盲的形式進(jìn)行提供，且需要設(shè)置安慰劑對(duì)照組。最終，研究的目的應(yīng)為評(píng)估新藥能否緩解、終止、甚至逆轉(zhuǎn)疾病。考慮到NASH進(jìn)展較慢，臨床試驗(yàn)可能耗時(shí)較久，F(xiàn)DA建議將以下幾個(gè)關(guān)鍵方面列為臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)：
從組織病理學(xué)解讀上看，對(duì)于脂肪性肝炎的緩解。此外，NASH CRN肝硬化的分?jǐn)?shù)不能有所惡化。
或肝硬化的改善不低于同期NASH CRN肝硬化的分?jǐn)?shù)，且脂肪性肝炎沒有惡化。
或脂肪性肝炎和肝硬化都得到了緩解。
此外，美國FDA也對(duì)安全性和兒童患者的治療進(jìn)行了考量，限于篇幅，我們就不在這里一一展開了。
我們期待在監(jiān)管的革新下，NASH新藥能夠盡快出爐，造福全球患者！
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