伴隨監(jiān)管政策法規(guī)的日趨成熟以及各利益相關(guān)方對(duì)生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng)新生物藥的逐漸接受，對(duì)生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng)新生物藥這2類(lèi)生物藥的產(chǎn)業(yè)態(tài)勢(shì)有一個(gè)清晰全面的了解，有助于生物制藥企業(yè)制定合理的投資合作發(fā)展戰(zhàn)略，從而促進(jìn)其生物藥研發(fā)和參與區(qū)域或全球市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。在對(duì)生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng)新生物藥作清晰定義后，從主要國(guó)家或區(qū)域市場(chǎng)的研發(fā)進(jìn)展、競(jìng)爭(zhēng)格局、優(yōu)劣勢(shì)以及風(fēng)險(xiǎn)與價(jià)值等角度對(duì)生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng)新生物藥的產(chǎn)業(yè)態(tài)勢(shì)進(jìn)行對(duì)比分析，以期為相關(guān)機(jī)構(gòu)在生物制藥行業(yè)開(kāi)展研發(fā)、合作、投資、市場(chǎng)活動(dòng)的發(fā)展戰(zhàn)略制定與實(shí)施提供基于競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)的決策支持。

       美國(guó)生物藥占已上市藥物市場(chǎng)份額的比例超過(guò)40%，同時(shí)約占臨床開(kāi)發(fā)階段在研藥物的37%[1]。伴隨部分已上市銷(xiāo)售多年的重組蛋白與單克隆抗體藥物等重磅生物技術(shù)藥物（生物藥）專(zhuān)利到期，生物類(lèi)似藥（biosimilars）迎來(lái)發(fā)展契機(jī)，當(dāng)前相關(guān)監(jiān)管法規(guī)日益成熟且醫(yī)?？刭M(fèi)壓力增大，生物類(lèi)似藥因與原研生物藥（reference biologics）相比，沒(méi)有臨床意義上的差異卻具有價(jià)格優(yōu)勢(shì)，能節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用和擴(kuò)大藥物可及性，已經(jīng)吸引包括跨國(guó)藥企在內(nèi)的眾多企業(yè)參與競(jìng)爭(zhēng)。未來(lái)生物類(lèi)似藥如同化學(xué)仿制藥一樣，有望占據(jù)可觀的市場(chǎng)份額。與此同時(shí)，既有上市的生物藥也一直在向長(zhǎng)效化、靶向性、多功能（多靶點(diǎn)）、改良給藥途徑等方向進(jìn)行產(chǎn)品升級(jí)換代，例如早在歐美藥監(jiān)部門(mén)賦予生物類(lèi)似藥官方定義前，針對(duì)重組促紅細(xì)胞生成素Epogen?等第1代重組蛋白藥物已開(kāi)始進(jìn)行延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期的長(zhǎng)效化改良，如糖基化修飾的Aranesp?就作為改良創(chuàng)新生物藥（biobetters）研發(fā)上市[2]，用于提高患者用藥依從性并增強(qiáng)在同類(lèi)產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。改良創(chuàng)新生物藥與原研生物藥相比，作用靶點(diǎn)機(jī)制相同且活性分子功能結(jié)構(gòu)相似，與原研生物藥及生物類(lèi)似藥相比具有更佳的安全性、有效性或患者依從性等臨床優(yōu)勢(shì)，但是和原創(chuàng)生物藥（innovative biologics）一樣可作為新藥研發(fā)注冊(cè)申報(bào)上市[3]，并非如生物類(lèi)似藥一樣具有簡(jiǎn)化許可程序，往往研發(fā)成本更高或市場(chǎng)價(jià)格較高。在國(guó)內(nèi)外藥品監(jiān)管政策標(biāo)準(zhǔn)趨嚴(yán)、醫(yī)?？刭M(fèi)力度不斷加強(qiáng)且對(duì)于上市藥物的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性要求更高的環(huán)境趨勢(shì)下，生物制藥企業(yè)需要評(píng)估生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng)新生物藥各自的優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)，平衡兩者的風(fēng)險(xiǎn)與價(jià)值，以制定合適的發(fā)展策略，完善生物藥研發(fā)與投資布局。本文從定義、研發(fā)進(jìn)展與競(jìng)爭(zhēng)格局、優(yōu)劣勢(shì)等角度展開(kāi)生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng)新生物藥的對(duì)比分析，以期為產(chǎn)業(yè)界提供發(fā)展策略上的建議。

       一、生物類(lèi)似藥與創(chuàng)新改良生物藥的定義

       從1982年首個(gè)生物技術(shù)藥物重組人胰島素Humulin?獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市至今逾35年，這期間不斷涌現(xiàn)的各類(lèi)生物藥，除了具有全新作用靶點(diǎn)機(jī)制或新穎分子結(jié)構(gòu)的原創(chuàng)生物藥外，主要是后繼生物制品（follow-on biologics），包括如下3類(lèi)[4]：

       1、模仿產(chǎn)品（imitator）：模仿原研產(chǎn)品，但由于質(zhì)量和成分上的差異，一般被認(rèn)為是未按照生物類(lèi)似藥監(jiān)管途徑與原研產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量、安全性、有效性的嚴(yán)格比對(duì)試驗(yàn)或未能驗(yàn)證兩者具有高度生物相似性且不能互相替代的仿制版本。

       2、生物類(lèi)似藥：依據(jù)主要國(guó)家地區(qū)藥監(jiān)部門(mén)的相關(guān)法規(guī)指南的共性要求，一般是在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊(cè)上市的原研藥沒(méi)有臨床意義上的差異且具有高度相似性的治療用生物技術(shù)藥物[5]。在美國(guó)，生物類(lèi)似藥與其原研生物藥可以在臨床無(wú)效成分上存在微小的差異，但兩者在安全性、純度和藥效上不能有任何“臨床意義上的差異”[6]。生物類(lèi)似藥按照新藥申請(qǐng)簡(jiǎn)化許可程序申請(qǐng)上市，但不一定被批準(zhǔn)為與原研藥在臨床上可互換使用[7]。2017年初，F(xiàn)DA發(fā)布了生物類(lèi)似藥展示可互換性（interchangeability）的相關(guān)指南，生物類(lèi)似藥滿足相關(guān)要求后可獲批成為原研藥的互換產(chǎn)品[8]。

       3、改良創(chuàng)新生物藥：與某原研生物藥具有相同作用靶點(diǎn)機(jī)制，可視作該參照藥改良版本的產(chǎn)品，改良創(chuàng)新生物藥這類(lèi)藥物并沒(méi)有藥監(jiān)部門(mén)予以官方定義，作為產(chǎn)業(yè)界對(duì)改良型創(chuàng)新生物藥的統(tǒng)稱(chēng)，強(qiáng)調(diào)的是對(duì)相應(yīng)原研產(chǎn)品的改進(jìn)。相比原研生物藥，改良創(chuàng)新生物藥一般要求具有更佳的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性或患者依從性等優(yōu)勢(shì)，因此也被稱(chēng)為“Biosuperiors”[9]，一般具有專(zhuān)利保護(hù)并按照新型生物制品的監(jiān)管途徑申請(qǐng)上市審批[10]。另外，為避免混淆或歧義，如無(wú)特別說(shuō)明，限定本文中改良創(chuàng)新生物藥為當(dāng)前無(wú)法通過(guò)生物類(lèi)似藥監(jiān)管途徑注冊(cè)申報(bào)上市的改良創(chuàng)新生物藥。

       相關(guān)閱讀：

      《生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng)新生物藥的產(chǎn)業(yè)態(tài)勢(shì)對(duì)比分析（下）》

       二、研發(fā)進(jìn)展對(duì)比分析

       2.1 生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng)新生物藥的研發(fā)項(xiàng)目整體分布比較

       生物制藥行業(yè)對(duì)生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng)新生物藥的研發(fā)投資緊密?chē)@臨床需求與商業(yè)機(jī)會(huì)，改良創(chuàng)新生物藥的研發(fā)自修美樂(lè)（Humira?）等第1代重組蛋白藥物上市后就一直在進(jìn)行，而有關(guān)生物類(lèi)似藥的商業(yè)機(jī)會(huì)則是近10多年伴隨各類(lèi)原研專(zhuān)利生物藥陸續(xù)過(guò)期而涌現(xiàn)的。例如，僅在美國(guó)，預(yù)計(jì)到2021年有超過(guò)70個(gè)生物藥專(zhuān)利到期[11]。在歐美地區(qū)，隨著多年占據(jù)全球暢銷(xiāo)藥榜首的Humira?等一批市場(chǎng)價(jià)值約1000億美元的生物藥將在未來(lái)幾年失去關(guān)鍵專(zhuān)利保護(hù)，研發(fā)生物類(lèi)似藥的市場(chǎng)機(jī)會(huì)顯得比以往任何時(shí)候都更加巨大。同時(shí)，生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng)新生物藥的研發(fā)熱度在成熟市場(chǎng)與新興市場(chǎng)之間存在較大差距，其中投資機(jī)會(huì)值得關(guān)注。

       根據(jù)Biosimilars/Biobetters Pipeline Directory統(tǒng)計(jì)，截至2018年1月1日[12]，已在主要市場(chǎng)上市的原研生物藥有149個(gè)，以這些原研生物藥為參考對(duì)照產(chǎn)品，包括上市和在研的改良創(chuàng)新生物藥、生物類(lèi)似藥數(shù)目分別為526和877個(gè)（見(jiàn)圖1a），此外，877個(gè)生物類(lèi)似藥中超過(guò)一半（491個(gè)）的適應(yīng)證屬于癌癥，超過(guò)1/3（334個(gè)）屬于單抗或單抗片段（見(jiàn)圖1b）。生物類(lèi)似藥研發(fā)熱度的原研生物藥主要是重組蛋白藥物如重組人促血紅素（Epogen）、單抗如阿達(dá)木單抗（Humira）和融合蛋白如依那西普（Enbre）等重磅生物藥。根據(jù)研發(fā)企業(yè)總部所在的國(guó)家區(qū)域，分類(lèi)計(jì)算上市和在研的生物類(lèi)似藥（含模仿產(chǎn)品）類(lèi)產(chǎn)品總數(shù)與改良創(chuàng)新生物藥類(lèi)產(chǎn)品總數(shù)[12-13]（見(jiàn)圖1c和圖2a），可知在2017年1月—2018年1月，發(fā)達(dá)國(guó)家或成熟市場(chǎng)里兩者整體變化較小；在美國(guó)后者超過(guò)前者約100個(gè)，而在歐盟區(qū)域前者有所增長(zhǎng)，由略微少于前者變?yōu)槁晕⒊^(guò)前者；德國(guó)、法國(guó)、瑞士3個(gè)歐盟國(guó)家中，雖然上市和在研的這2類(lèi)產(chǎn)品總數(shù)較小，但前者約是后者的2倍之多，特別是在法國(guó)，前者經(jīng)過(guò)2017年劇增，從低于后者變?yōu)槌^(guò)后者；在亞洲國(guó)家的新興市場(chǎng)，比較同期間上市和在研的生物類(lèi)似藥、改良創(chuàng)新生物藥兩類(lèi)產(chǎn)品總數(shù)，后者變化不大，前者約是后者的3倍，其中印度市場(chǎng)里前者約是后者的10倍，中國(guó)市場(chǎng)里前者約是后者的5倍，韓國(guó)市場(chǎng)里前者約是后者的1.5倍。因此，美國(guó)在全球范圍的創(chuàng)新藥物研發(fā)上仍居于引領(lǐng)者地位，中國(guó)、印度等新興市場(chǎng)的生物藥研發(fā)仍是生物類(lèi)似藥占據(jù)主流，其改良創(chuàng)新力度不及韓國(guó)，與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家更是差距甚遠(yuǎn)。

       比較處于不同產(chǎn)品開(kāi)發(fā)階段的生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng)新生物藥2類(lèi)產(chǎn)品總數(shù)（見(jiàn)圖1d和圖2b），兩者的變化直接體現(xiàn)了獲批上市和研發(fā)動(dòng)態(tài)?？芍?017年1月18日—2018年1月1日，新興市場(chǎng)（中國(guó)、印度、俄羅斯、巴西、韓國(guó)、墨西哥、沙特阿拉伯、土耳其等）已上市的生物類(lèi)似藥數(shù)目和改良創(chuàng)新生物藥數(shù)目變化不大，而主要成熟市場(chǎng)（歐盟、美國(guó)、日本）里前者大幅增長(zhǎng)了4倍，后者略微增長(zhǎng)，而且兩者由相差不大變?yōu)榍罢叽蠓鲩L(zhǎng)至約為后者的6倍，呈現(xiàn)出生物類(lèi)似藥在發(fā)達(dá)國(guó)家加速獲批上市銷(xiāo)售的整體趨勢(shì)。比較同期間其他不同在研階段的生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng)新生物藥2類(lèi)產(chǎn)品數(shù)目可知，在臨床前研究階段，前后兩者變化不大，前者約是后者的1.75倍，并且前者小幅度超過(guò)了已上市生物類(lèi)似藥類(lèi)產(chǎn)品數(shù)，后者則大幅度超過(guò)了已上市的改良創(chuàng)新生物藥類(lèi)產(chǎn)品數(shù)；在臨床試驗(yàn)階段，臨床試驗(yàn)Ⅰ期、Ⅱ期開(kāi)發(fā)階段的后者都超過(guò)了前者，尤其是處于臨床試驗(yàn)Ⅱ期的后者與前者之比約從3倍增至6倍，主要原因?yàn)榍罢呗杂袦p少，且減少的該部分生物類(lèi)似藥在研產(chǎn)品項(xiàng)目已多推進(jìn)至臨床Ⅲ期，使處于臨床試驗(yàn)Ⅲ期的前者略有增加，然而臨床試驗(yàn)Ⅲ期兩者整體差別不大。在全球范圍內(nèi)，就處于臨床試驗(yàn)階段的生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng)新生物藥2類(lèi)產(chǎn)品總數(shù)對(duì)比而言，改良創(chuàng)新生物藥目前在臨床階段項(xiàng)目總數(shù)中占比約2/3，可以預(yù)計(jì)未來(lái)5年，改良創(chuàng)新生物藥即使研發(fā)周期長(zhǎng)于生物類(lèi)似藥，其對(duì)生物藥整體市場(chǎng)保持較快增長(zhǎng)的趨勢(shì)仍將會(huì)作出重要貢獻(xiàn)，其在生物藥增量市場(chǎng)所占比重或不遜于生物類(lèi)似藥。伴隨相關(guān)監(jiān)管政策完善與部分原研藥專(zhuān)利到期，眾多藥企對(duì)熱門(mén)生物類(lèi)似藥市場(chǎng)競(jìng)相追逐，相關(guān)競(jìng)爭(zhēng)無(wú)疑趨于激烈，臨床前階段數(shù)目占比較大的生物類(lèi)似藥部分在研產(chǎn)品項(xiàng)目需要慎重選擇是否加速推進(jìn)或盡早放棄，預(yù)計(jì)未來(lái)5年，進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段與獲批上市銷(xiāo)售的生物類(lèi)似藥類(lèi)產(chǎn)品項(xiàng)目數(shù)也都將會(huì)呈整體快速增加趨勢(shì)。同時(shí)，目前處于臨床試驗(yàn)Ⅱ、Ⅲ期階段的改良創(chuàng)新生物藥在研產(chǎn)品將會(huì)陸續(xù)獲批上市，因此2類(lèi)產(chǎn)品的增長(zhǎng)潛力都值得重視。

       2.2 生物類(lèi)似藥與改良創(chuàng)新生物藥在歐美批準(zhǔn)上的情況比

       根據(jù)對(duì)目前在美國(guó)FDA、歐盟藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)上市的生物類(lèi)似藥的統(tǒng)計(jì)顯示（見(jiàn)表1和表2），歐盟作為最先在全球建立起完善的生物類(lèi)似藥監(jiān)管體系的成熟市場(chǎng)，自2006年批準(zhǔn)第1個(gè)生物類(lèi)似藥（Omnitrope）起，截至2018年11月30日已批準(zhǔn)上市的生物類(lèi)似藥產(chǎn)品共52個(gè)（不包含已撤市產(chǎn)品）。2006—2012年，EMA批準(zhǔn)上市的生物類(lèi)似藥主要是第一代重組蛋白藥物。在2013年，EMA批準(zhǔn)了英夫利昔單抗的生物類(lèi)似藥即Remsima的上市，使其成為全球首個(gè)上市的單抗類(lèi)生物類(lèi)似藥。2013—2018年，EMA批準(zhǔn)在歐盟上市的生物類(lèi)似藥產(chǎn)品類(lèi)別重點(diǎn)轉(zhuǎn)向了單抗、融合蛋白、胰島素類(lèi)似物等復(fù)雜生物藥，該期間在歐盟上市的生物類(lèi)似藥產(chǎn)品數(shù)目為41個(gè)，其中單抗類(lèi)生物類(lèi)似藥產(chǎn)品數(shù)占比約一半，包括多年排在暢銷(xiāo)藥榜單前列的英夫利昔單抗（4個(gè)）、阿達(dá)木單抗（8個(gè)）、利妥昔單抗（6個(gè)）、曲妥珠單抗（4個(gè)）。與歐盟相比，美國(guó)作為全球處方藥與生物藥的單一市場(chǎng)，卻在生物類(lèi)似藥的監(jiān)管法規(guī)指南體系建設(shè)方面相對(duì)落后，直到2015年3月FDA才正式以生物類(lèi)似藥簡(jiǎn)化申請(qǐng)途徑批準(zhǔn)首個(gè)生物類(lèi)似藥產(chǎn)品即山德士（諾華）研發(fā)的Zarxio（filgrastim-sndz）在美國(guó)上市，然而，近年來(lái)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的生物類(lèi)似藥上市進(jìn)程呈現(xiàn)加快的趨勢(shì)，F(xiàn)DA不僅比EMA更早地批準(zhǔn)了阿達(dá)木單抗的2個(gè)生物類(lèi)似藥上市，F(xiàn)DA還在2017年率先批準(zhǔn)了貝伐珠單抗、曲妥珠單抗的生物類(lèi)似藥上市。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的生物類(lèi)似藥有15個(gè)，然而，由于艾伯維的Humira（阿達(dá)木單抗）、安進(jìn)的Enbrel在美國(guó)的原研產(chǎn)品專(zhuān)利還未到期，使得其中4個(gè)生物類(lèi)似藥即安進(jìn)的Amjevita、山德士的Erelzi和Hyrimoz 、勃林格殷格翰的Cyltezo目前還無(wú)法進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。此外值得注意的是，由于FDA藥監(jiān)法規(guī)的歷史原因，部分激素類(lèi)重組蛋白藥物之前通過(guò)新藥申請(qǐng)（NDA）途徑注冊(cè)上市，目前另外還有2個(gè)可視為生物類(lèi)似藥的產(chǎn)品即山德士的Omnitrope（生長(zhǎng)激素）和禮來(lái)的Basaglar（甘精胰島素）是通過(guò)505(b)(2)途徑獲得批準(zhǔn)進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)[11]。

       Table3 The partial representative biobetters approved by EMA and FDA

       不同于生物類(lèi)似藥是最近10年才逐漸興起和規(guī)范發(fā)展的藥物，改良創(chuàng)新生物藥的研發(fā)自針對(duì)重組人胰島素等第1代重組蛋白藥物進(jìn)行改良就已經(jīng)開(kāi)始。目前，歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家成熟市場(chǎng)中重組蛋白藥物產(chǎn)品普遍進(jìn)入長(zhǎng)效化改良創(chuàng)新生物藥時(shí)代，部分產(chǎn)品如胰島素類(lèi)似物也有速效類(lèi)改良創(chuàng)新生物藥上市銷(xiāo)售，呈現(xiàn)出改良創(chuàng)新生物藥與原研生物藥及其生物類(lèi)似藥并存的現(xiàn)狀以及改良創(chuàng)新生物藥逐漸取代初代產(chǎn)品的趨勢(shì)[9]。目前已有多種長(zhǎng)效化技術(shù)平臺(tái)相繼開(kāi)發(fā)并成功應(yīng)用于新一代重組蛋白藥物開(kāi)發(fā)，從早年的PEGlyation、糖基化改造為主的化學(xué)修飾技術(shù)發(fā)展到Fc Fusion、HSA Fusion、CTP Fusion等各具特色的融合蛋白長(zhǎng)效化技術(shù)[2]；單抗藥物則從早期的鼠源單抗、人鼠嵌合單抗逐步發(fā)展為已成主流的人源化單抗、全人源單抗，此外，表達(dá)菌株的改良、生產(chǎn)工藝的優(yōu)化、親和力成熟等抗體工程技術(shù)的發(fā)展充分助力了改良創(chuàng)新單抗藥物的開(kāi)發(fā)，同時(shí)也有將靶向蛋白結(jié)構(gòu)域與毒素蛋白融合表達(dá)的多功能融合蛋白藥物、單抗大分子與細(xì)胞毒素小分子藥物定點(diǎn)偶聯(lián)制備的抗體偶聯(lián)物等靶向多功能改良創(chuàng)新生物藥類(lèi)產(chǎn)品獲批上市[14]。由歐盟EMA與美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的部分代表性改良創(chuàng)新生物藥（見(jiàn)表3）可知[2,14]，近年來(lái)，雖然改良創(chuàng)新生物藥獲批上市產(chǎn)品數(shù)量不如生物類(lèi)似藥，但改良創(chuàng)新生物藥利用上述多種改良技術(shù)方法可提供以臨床優(yōu)勢(shì)為核心的差異化產(chǎn)品，在競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的后繼生物制品領(lǐng)域?qū)⒅饾u顯現(xiàn)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

       下篇 內(nèi)容預(yù)告：

       三、競(jìng)爭(zhēng)格局對(duì)比分析

       四、風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值對(duì)比分析

       五、總結(jié)與建議

       此文改編自《藥學(xué)進(jìn)展》2018年6月同題文章，原文由通訊作者鄭曉南老師指導(dǎo)撰寫(xiě)，特別感謝《藥學(xué)進(jìn)展》授權(quán)改編發(fā)布。

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       [8]FDA. Considerations in demonstrating interchangeability with a reference product [EB/OL]. (2017-01-12) [2018-01-15]. www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm537135.pdf.

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