一直以來(lái)，大家認(rèn)為只要PD-1抑制劑阻止腫瘤細(xì)胞踩免疫細(xì)胞的剎車(chē)，抗腫瘤能力自然就有了。然而，事情并可能并沒(méi)有我們想象的這么簡(jiǎn)單。
最近，麻省總醫(yī)院的Mikael Pittet博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，在著名學(xué)術(shù)期刊Immunity上發(fā)表研究成果，刷新了我們對(duì)PD-1抗體起作用的認(rèn)知。
他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PD-1抗體結(jié)合到T細(xì)胞的PD-1受體上后，T細(xì)胞并沒(méi)有立即獲得抗癌能力；只有另一種免疫細(xì)胞——樹(shù)突狀細(xì)胞——發(fā)放“授權(quán)”之后，殺傷性T細(xì)胞才能發(fā)揮抗腫瘤的作用。而殺傷性T細(xì)胞與樹(shù)突狀細(xì)胞之間需要通過(guò)干擾素-γ（IFN-γ）和白細(xì)胞介素12（IL-12）進(jìn)行信息交流，這之間涉及到一系列信號(hào)通路的激活。
此外，科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)了增強(qiáng)PD-1抗體抗癌效果的聯(lián)合治療方法，而且這種聯(lián)合治療能使小鼠保持對(duì)腫瘤的免疫記憶，防止腫瘤復(fù)發(fā)！
這個(gè)發(fā)現(xiàn)表明，免疫治療不是“兵來(lái)將擋，水來(lái)土掩”這種簡(jiǎn)單的局部攻防戰(zhàn)，在PD-1-PD-L1這條軸線(xiàn)背后，可能隱藏著一條更長(zhǎng)的戰(zhàn)線(xiàn)，一個(gè)更加廣闊的戰(zhàn)場(chǎng)。
其實(shí)Pittet博士團(tuán)隊(duì)的這個(gè)發(fā)現(xiàn)，也屬偶然。
之前的研究表明，在腫瘤內(nèi)，各種細(xì)胞因子，包括IFN-γ、IL-12很活躍，并且這倆在免疫作用中扮演著重要角色[2-3]。但是人們對(duì)它們?cè)谀[瘤免疫中發(fā)揮的作用一直不是很清楚。
于是，Mikael Pittet教授團(tuán)隊(duì)想好好地認(rèn)識(shí)下它們二位。他們將 IFN-γ和IL-12打上熒光標(biāo)簽，然后用一種單細(xì)胞活體成像的技術(shù)追蹤這兩個(gè)因子在腫瘤內(nèi)的活動(dòng)情況，其中腫瘤也用熒光進(jìn)行了標(biāo)記。
活體成像結(jié)果顯示，在小鼠接受了PD-1抗體注射一天后，腫瘤中表達(dá)IFN-γ的細(xì)胞數(shù)量增加了6倍，其中最多的就是具有腫瘤殺傷功能的殺傷性T 細(xì)胞。與此同時(shí)，表達(dá)IL-12的細(xì)胞數(shù)量增加了12倍，而這些細(xì)胞在形態(tài)上很像樹(shù)突狀細(xì)胞，并且顯示其具有運(yùn)動(dòng)能力。
隨后，研究人員對(duì)腫瘤中的細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，證實(shí)樹(shù)突狀細(xì)胞確實(shí)表達(dá)了大量的IL-12。
當(dāng)他們將小鼠的樹(shù)突狀細(xì)胞消除后，再用PD-1抗體進(jìn)行治療時(shí)，發(fā)現(xiàn)小鼠對(duì)腫瘤不再有免疫反應(yīng)。而當(dāng)用IL-12抗體中和掉IL-12時(shí)，PD-1抗體同樣不再起作用。
這說(shuō)明，只有當(dāng)樹(shù)突狀細(xì)胞表達(dá)IL-12時(shí)，免疫治療才會(huì)發(fā)揮作用。也就是說(shuō)，樹(shù)突狀細(xì)胞通過(guò)表達(dá)IL-12賦予了殺傷性T細(xì)胞抗腫瘤活性。
那原本置身事外的樹(shù)突狀細(xì)胞是如何發(fā)揮作用的呢？
研究人員將腫瘤中的殺傷性T細(xì)胞消除后，發(fā)現(xiàn)樹(shù)突狀細(xì)胞表達(dá)IL-12也被抑制了，這表明樹(shù)突狀細(xì)胞應(yīng)該是接到了殺傷性T細(xì)胞的訊號(hào)，才開(kāi)始行動(dòng)。
聯(lián)系到殺傷性T細(xì)胞會(huì)表達(dá)大量的IFN-γ，科學(xué)家推測(cè)IFN-γ可能就是這個(gè)發(fā)出訊號(hào)的信使。
果不其然，將IFN-γ阻斷后，IL-12的表達(dá)也大幅削弱，這表明樹(shù)突狀細(xì)胞可能是通過(guò)感應(yīng)IFN-γ，進(jìn)而啟動(dòng)IL-12表達(dá)的。
研究人員用IL-12刺激殺傷性T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)殺傷性T細(xì)胞能夠生產(chǎn)更多的IFN-γ。這說(shuō)明，殺傷性T細(xì)胞與樹(shù)突狀細(xì)胞，IFN-γ與IL-12之間形成了一個(gè)相互促進(jìn)的正向循環(huán)。此外，IFN-γ還能激活另一種CD28細(xì)胞，使CD28細(xì)胞拯救耗竭的殺傷性T細(xì)胞[4]。
樹(shù)突狀細(xì)胞
當(dāng)然，以上看起來(lái)都是一些次要的輔助作用，好像起不到?jīng)Q定性作用。
實(shí)際上，IL-12的主要作用在于能激活殺傷性T細(xì)胞很多功能基因的表達(dá)。
研究人員從黑色素瘤病人身上提取了免疫治療前后的腫瘤組織，然后將IL-12編碼基因轉(zhuǎn)入腫瘤組織中。檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，隨著IL-12的表達(dá)，腫瘤組織中細(xì)胞溶解基因的表達(dá)也被激活了，表明發(fā)生了腫瘤免疫反應(yīng)[5]。
而將腫瘤組織中浸潤(rùn)的殺傷性T細(xì)胞分離出來(lái)，用IL-12去刺激，發(fā)現(xiàn)殺傷性T細(xì)胞具備了抗腫瘤活性，直接證明了IL-12能激活殺傷性T細(xì)胞。
通過(guò)這些實(shí)驗(yàn)，科學(xué)家證明使用PD-1抗體進(jìn)行治療后，需要樹(shù)突狀細(xì)胞通過(guò)表達(dá)IL-12“授權(quán)”，殺傷性T細(xì)胞才能發(fā)揮抗腫瘤功能。
IL-12增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤活性
要是樹(shù)突狀細(xì)胞不“授權(quán)”或者“授權(quán)”受到干擾怎么辦？這或許是免疫治療無(wú)法在某些腫瘤中發(fā)揮作用的原因。
反過(guò)來(lái)想，我們是否可以人工增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞的這種“授權(quán)”能力，增強(qiáng)免疫治療的效果呢？
這需要我們知道樹(shù)突狀細(xì)胞生產(chǎn)IL-12是受到哪些因素的影響。
通過(guò)測(cè)序發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)到腫瘤組織中的樹(shù)突狀細(xì)胞生產(chǎn)IL-12時(shí)，是受到NF-κB通路調(diào)控的。而且，研究人員證明可以通過(guò)藥物激活NF-κB信號(hào)通路，進(jìn)而能增加IL-12的表達(dá)。
隨后，他們?cè)谛∈竽[瘤模型中證明，在用PD-1抗體進(jìn)行免疫治療的同時(shí)，激活NF-kB信號(hào)通路進(jìn)行聯(lián)合治療，可以顯著提高免疫治療的效果。
聯(lián)合治療的效果
并且，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了額外的驚喜。
當(dāng)小鼠的腫瘤被聯(lián)合治療治好后，再次給小鼠移植腫瘤時(shí)，腫瘤無(wú)法重建，小鼠保持了對(duì)腫瘤的免疫記憶！
當(dāng)然，實(shí)際的效果還要等待進(jìn)一步的研究，以及臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。
這是科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)樹(shù)突狀細(xì)胞在免疫治療中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，殺傷性T細(xì)胞的抗腫瘤活性需要由樹(shù)突狀細(xì)胞啟動(dòng)。這也提醒科學(xué)家，免疫治療背后存在著復(fù)雜的作用機(jī)制，需要更加深入地探索。
對(duì)背后機(jī)制的揭示將有助于加深對(duì)癌癥免疫治療的了解，進(jìn)而提高免疫治療的效果。
Pittet博士說(shuō)道：“激活NFkB通路增加了樹(shù)突狀細(xì)胞的數(shù)量和IL-12的表達(dá)，進(jìn)一步增加了殺傷性T細(xì)胞的抗腫瘤活性。這表明，促進(jìn)腫瘤內(nèi)IL-12表達(dá)的藥物可以進(jìn)一步提升抗腫瘤反應(yīng)?，F(xiàn)在，我們需要更加深入地了解腫瘤中的樹(shù)突狀細(xì)胞，并探索激活這些細(xì)胞的藥物是否對(duì)更多類(lèi)型的腫瘤有效，以幫助更多的癌癥患者。”[6]
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