乳腺癌轉移的新機制

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來源：BioArt

2019-01-15

轉移是腫瘤致死的原因之一。在腫瘤轉移的過程中，原發(fā)部位腫瘤細胞可以刺激骨髓來源的細胞（稱為被腫瘤馴化的細胞），促使并招募其進入遠端擬轉移部位，形成轉移前微環(huán)境，為腫瘤細胞轉移至該部位提供合適“土壤”【1】。因此識別被腫瘤馴化的細胞，明確其功能是揭露腫瘤發(fā)生發(fā)展的關鍵步驟。

早在2009年，曹雪濤院士團隊就在J Immunol雜志上報道了利用新鮮分離出的小鼠腫瘤細胞與樹突狀細胞共培養(yǎng)，可以誘導其分化為調節(jié)性樹突狀細胞，抑制CD4+T細胞的增殖，從而提高腫瘤的免疫逃避【2】。該項研究揭示了腫瘤微環(huán)境可以馴化非腫瘤細胞達到逃避免疫的目的。

2018年4月，曹雪濤院士團隊曾在Cell雜志上發(fā)文【3】，詳細闡述了小鼠脾臟中被腫瘤誘導馴化的紅系樣細胞（erythroblast-like cells, or Ter-cells）可以釋放artemin因子，促進肝癌的發(fā)展（Cell丨曹雪濤組揭示促晚期腫瘤惡化的新型細胞亞群作用機制——周大旺、鐘波點評）。利用抗體阻斷artemin或其受體以及artemin敲除均可以抑制體內肝癌細胞的生長。在臨床肝癌病人體內同樣存在著可以分泌artemin的Ter-cell，血清中artemin含量升高與不良預后也呈現出強相關。該篇文章的報道進一步揭示了腫瘤馴化細胞在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的功能，為進一步尋找和研究其他腫瘤馴化細胞奠定了基礎。

淋巴結是腫瘤包括乳腺癌最常見的轉移部位，也是臨床上判斷患者預后的重要指標。作為淋巴結中最主要的細胞之一，B細胞的主要功能是產生免疫球蛋白（Immunoglobulin，包括IgG, IgA, IgM, IgD, IgE）執(zhí)行體液免疫功能。在腫瘤中，B細胞可以分泌抗腫瘤抗體，參與淋巴結轉移，釋放細胞因子抑制腫瘤免疫反應。但是，與此相反的是清除小鼠體內B細胞卻能夠抑制腫瘤的生長【4】。后續(xù)研究表明調節(jié)性B細胞可以通過炎癥因子抑制T細胞和自然殺傷T細胞的抗腫瘤功能【5】。然而畢竟調節(jié)性B細胞只占B細胞的一小部分，絕大大部分B細胞的功能仍然是分泌抗體。因此，明確B細胞及其分泌抗體在腫瘤中的作用及其在腫瘤轉移前微環(huán)境中的功能對于理解腫瘤包括乳腺癌轉移的分子機制至關重要。

北京時間年1月15日凌晨，曹雪濤院士團隊在Nature Medicine雜志發(fā)表了題為Tumor-educated B cells selectively promote breast cancer lymph node metastasis by HSPA4-targeting IgG的最新研究成果【5】，詳細揭示了B細胞能夠通過分泌靶向腫瘤抗原HSPA4（Heat shock protein 4）的病理性抗體促進乳腺癌淋巴結轉移。

在這項研究中，研究人員利用小鼠乳腺癌4T1乳腺原位種植模型，發(fā)現在腫瘤轉移前，引流淋巴結（Draining lymph node，DLN）中B細胞比例與數量即顯著增加。表型分析顯示，腫瘤馴化的B細胞分泌抗體（尤其是IgG）的能力顯著增強，檢測荷瘤小鼠血清中IgG亦顯著升高，并且該病理性抗體能夠特異性靶向腫瘤膜抗原。體內功能實驗證實，B細胞缺失以后，荷瘤小鼠淋巴結轉移明顯減少，生存期延長，而回輸了病理性抗體的小鼠淋巴結轉移又顯著增多。

隨后，研究人員利用蛋白質譜技術篩選到病理性抗體靶向的腫瘤膜抗原HSPA4，并發(fā)現抗體能夠結合HSPA4的糖基化位點。抗體交聯引起HSPA4結合膜蛋白ITGB5的激活，募集并促進酪氨酸激酶SRC的磷酸化，從而激活下游NF-κB通路。NF-κB通路的激活上調靶基因HIF1α及COX2的表達，HIF1α促進腫瘤細胞表達趨化因子受體CXCR4，而COX2介導的PGE2分泌則誘導淋巴結基質細胞分泌趨化因子SDF1α，從而促進腫瘤轉移前微環(huán)境形成并誘導腫瘤細胞向引流淋巴結的遷移。

同時，通過對臨床乳腺癌樣本研究發(fā)現，乳腺癌患者血清存在高濃度抗HSPA4抗體水平，尤其是有淋巴結轉移的患者，其與乳腺癌患者生存期短、預后差相關，提示其有望成為乳腺癌淋巴結轉移預測、患者預后判斷的指標。

總之，本研究闡明了B細胞及抗體介導的體液免疫在淋巴結轉移前微環(huán)境形成及腫瘤淋巴結轉移中的重要功能。首次發(fā)現除調節(jié)性B細胞介導的負向免疫調控功能外，B細胞能夠通過分泌靶向腫瘤抗原的病理性抗體直接促進腫瘤轉移，同時尋找到糖基化的腫瘤膜抗原在病理性抗體的產生及促轉移中的重要功能，為深入認識體B細胞介導的體液免疫功能及腫瘤轉移前微環(huán)境的形成提供了新的視角，為腫瘤治療尤其是腫瘤轉移的預測和防治提供了新的靶點。

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