美斯坦福大學(xué)：一種CAR-T療法對(duì)抗多種兒童腫瘤

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來源：生物探索

2019-01-21

近幾年，免疫療法的發(fā)展顛覆了癌癥治療，突破進(jìn)展層出不窮。?上周，在小鼠研究中，斯坦福大學(xué)的科學(xué)家們開發(fā)了一種新型CAR-T療法，可根除多種類型的兒童腫瘤。

近幾年，免疫療法的發(fā)展顛覆了癌癥治療，突破進(jìn)展層出不窮。

上周，在小鼠研究中，斯坦福大學(xué)的科學(xué)家們開發(fā)了一種新型CAR-T療法，可根除多種類型的兒童腫瘤。

該成果于1月17日發(fā)表在Clinical Cancer Research雜志上，進(jìn)一步證明了，這類細(xì)胞免疫療法對(duì)抗實(shí)體瘤（包括腦瘤）的潛力。

攻克實(shí)體瘤是研究熱點(diǎn)

2017年，美國FDA批準(zhǔn)了2款CAR-T療法（ Kymriah和Yescarta）上市，用于治療兒童和年輕成人B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，以及特定類型的非霍奇金淋巴瘤。

然而，盡管CAR-T技術(shù)給血癌患者帶來了新的希望，但在實(shí)體瘤治療方面“成績卻不是很理想”，常常導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用：如細(xì)胞因子風(fēng)暴——1種潛在的致命炎癥反應(yīng)，可能會(huì)導(dǎo)致某些患者的器官衰竭。

如何擴(kuò)大CAR-T療法的應(yīng)用范圍？CAR-T技術(shù)能不能治療實(shí)體瘤？這是很多科學(xué)家團(tuán)隊(duì)正在探索的問題。

其中，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Robbie Majzner博士及其同事一直在嘗試開發(fā)能夠用于治療兒童腦瘤和實(shí)體瘤的CAR-T技術(shù)。

CAR-T療法的治療過程：從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞——改造T細(xì)胞（給T細(xì)胞裝“導(dǎo)航”，即CAR，作用是識(shí)別癌細(xì)胞上的“信號(hào)燈”）——體外擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞——回輸?shù)交颊唧w內(nèi)——抗癌。

找到關(guān)鍵的癌細(xì)胞“信號(hào)燈”

CAR-T療法的CAR是一種能夠特異性識(shí)別癌細(xì)胞的“導(dǎo)航”，T是發(fā)揮抗癌作用的T細(xì)胞。要想成功殺傷癌細(xì)胞，必須在癌細(xì)胞上找到能夠讓“導(dǎo)航”識(shí)別的“信號(hào)燈”，也就是所謂的“靶點(diǎn)”。

理想的“信號(hào)燈”是在癌細(xì)胞上高表達(dá)（很多），但在健康細(xì)胞中不表達(dá)或極少表達(dá)。這種情況下，CAR-T細(xì)胞能夠只攻擊癌細(xì)胞不攻擊健康細(xì)胞，從而達(dá)到安全抗癌的效果。

該研究中，科學(xué)家們篩選了388個(gè)兒童腫瘤樣本，以檢測(cè)癌細(xì)胞中一種名為B7-H3的靶點(diǎn)的表達(dá)。選擇B7-H3是因?yàn)?，先前已有研究表明，該靶點(diǎn)可能是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。

分析結(jié)果顯示，84%的樣本表達(dá)了B7-H3，70%的樣本中B7-H3的表達(dá)水平很高。尤其讓人興奮的是，科學(xué)家們?cè)诙喾N類型的兒童癌癥中發(fā)現(xiàn)B7-H3高表達(dá)，包括尤文肉瘤（骨腫瘤）、橫紋肌肉瘤、腎母細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和髓母細(xì)胞瘤（腦腫瘤）。

多種腫瘤“消失了”

確定了靶點(diǎn)后，科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)了6種靶向B7-H3的CAR-T細(xì)胞，并在培養(yǎng)皿中進(jìn)行測(cè)試。表現(xiàn)的CAR-T細(xì)胞被用于進(jìn)一步研究。

接著他們用幾種兒童癌癥異種移植模型（異種移植是指將人類腫瘤移植到小鼠體內(nèi)）測(cè)試了表現(xiàn)突出的CAR-T細(xì)胞。

在移植了骨肉瘤或尤文肉瘤（兩種都是骨腫瘤）的小鼠中，CAR-T細(xì)胞根除了腫瘤。被治療的小鼠壽命顯著長于對(duì)照組小鼠的壽命。

“腫瘤就這樣消失了，并且這是發(fā)生在所有小鼠身上，這很令人興奮。”Majzner博士感慨道。

研究人員進(jìn)一步證實(shí)，通過手術(shù)切除患有骨肉瘤的小鼠的原位腫瘤后，再測(cè)試CAR-T細(xì)胞能否殺死擴(kuò)散到肺部的癌細(xì)胞，依然能夠證明，這類療法具有良好的抗癌作用。接受治療的小鼠壽命顯著長于對(duì)照組小鼠。

他們還在移植了髓母細(xì)胞瘤的小鼠中測(cè)試了CAR-T細(xì)胞。結(jié)果顯示，被注射到血液中的CAR-T細(xì)胞能夠穿過血腦屏障（該屏障是人體的天然防御系統(tǒng)，使藥物很難到達(dá)大腦），消滅腫瘤。

計(jì)劃開展 I期臨床試驗(yàn)

此外，研究顯示，這類CAR-T細(xì)胞不會(huì)攻擊B7-H3表達(dá)水平低的細(xì)胞，這是一個(gè)好消息，因?yàn)?，一些健康?xì)胞會(huì)表達(dá)低水平的B7-H3。

那么，靶向B7-H3的CAR-T療法究竟能否用于人類癌癥的治療呢？研究小組正計(jì)劃開展一系列的I期臨床試驗(yàn)，以回答這一問題。

需要指出的是，這類療法存在一類風(fēng)險(xiǎn)：可能會(huì)讓一些罕見的不表達(dá)B7-H3的癌細(xì)胞留在體內(nèi)，從而導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。

針對(duì)這一問題，科學(xué)家們正在開發(fā)能夠識(shí)別多個(gè)癌細(xì)胞“信號(hào)燈”的CAR-T細(xì)胞，為未來的臨床試驗(yàn)中可能遇到的問題做準(zhǔn)備。