新聞事件
最近，哈佛大學(xué)化學(xué)家George Whitesides小組發(fā)表一篇題為“The Molecular Origin of Enthalpy/Entropy Compensation in Biomolecular Recognition”的文章，討論了熵焓補(bǔ)償領(lǐng)域研究的最新進(jìn)展。作者認(rèn)為雖然熵焓補(bǔ)償這個(gè)現(xiàn)象不可否認(rèn)，但確實(shí)有一些是實(shí)驗(yàn)誤差，對(duì)于真實(shí)存在的熵焓補(bǔ)償現(xiàn)象業(yè)界現(xiàn)在的理解也還處于初級(jí)階段。根據(jù)一系列嚴(yán)密設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ拖到y(tǒng)和計(jì)算結(jié)果，作者認(rèn)為配體與蛋白的相互作用并不一定是最重要的因素。打破熵焓補(bǔ)償更需要理解蛋白和配體表面不同類(lèi)型水分子、以及配體/蛋白動(dòng)力學(xué)在結(jié)合前后的變化，這和藥物-靶點(diǎn)作用的傳統(tǒng)鎖鑰模型有所不同。
藥源解析
藥物起作用的一個(gè)關(guān)鍵步驟是與目標(biāo)靶點(diǎn)以足夠強(qiáng)度結(jié)合、以保證在安全劑量下能阻斷/激活足夠量的靶點(diǎn)。傳統(tǒng)的鎖鑰或誘導(dǎo)契合模型因?yàn)榧夹g(shù)限制無(wú)法準(zhǔn)確考慮水和蛋白/配體動(dòng)力學(xué)這兩個(gè)因素，所以藥物/靶點(diǎn)相互作用基本是剛性分子間在真空狀態(tài)的結(jié)合。雖然模型失真但仍然找到很多藥物，不過(guò)如果要更理性設(shè)計(jì)藥物則需要更詳細(xì)的分子信息。
化學(xué)過(guò)程的方向性由熱力學(xué)第二定律決定。封閉系統(tǒng)的進(jìn)展方向是整個(gè)系統(tǒng)自由能下降的方向，自由能由熵和焓兩部分組成。人們?cè)缇桶l(fā)現(xiàn)在藥物分子改造過(guò)程中增加配體與靶點(diǎn)之間相互作用（增加焓）通常是以熵?fù)p失為代價(jià)、自由能并無(wú)收益，即所謂的熵焓補(bǔ)償現(xiàn)象。這如同足球比賽加強(qiáng)進(jìn)攻就得放棄防守，雖然進(jìn)球增加失球也增加、并未增加勝率。如果想增加藥物活性必須得打破熵焓補(bǔ)償、但如何從分子水平打破并無(wú)根據(jù)，所以藥物設(shè)計(jì)還是一個(gè)經(jīng)驗(yàn)學(xué)科。藥物分子與靶點(diǎn)蛋白類(lèi)似男女組成家庭，即有所得也有所失。凈結(jié)果是不是合適不僅與兩人相互吸引程度有關(guān)，也與成家前后兩人生活習(xí)性、生活環(huán)境變化有關(guān)。這篇文章認(rèn)為柴米油鹽比風(fēng)花雪月更重要。
因?yàn)樗猩镞^(guò)程都發(fā)生在水溶液中，所以水在藥物蛋白相互作用中的重要性早就受到很高重視。蛋白、配體表面水分子在結(jié)合后會(huì)進(jìn)入水溶液，從這個(gè)復(fù)雜過(guò)程提取有效信息非常困難。即使考慮水的作用也基本把所有水分子一視同仁，但現(xiàn)實(shí)中蛋白表面不同位置的水分子對(duì)結(jié)合的貢獻(xiàn)不同。實(shí)驗(yàn)上目前沒(méi)有可靠技術(shù)可以測(cè)量溶液狀態(tài)表面水的變化，通常需要比較結(jié)合前后高分辨率晶體結(jié)構(gòu)（找出哪些是高能水、哪些是穩(wěn)定水）。如果通過(guò)計(jì)算則需要大量計(jì)算時(shí)間，據(jù)我所知這個(gè)計(jì)算問(wèn)題依然沒(méi)有解決。同樣蛋白動(dòng)力學(xué)準(zhǔn)確信息也非常難以通過(guò)實(shí)驗(yàn)或計(jì)算得到。遺憾的是這兩個(gè)重要的系統(tǒng)性質(zhì)對(duì)結(jié)合熵焓變化至關(guān)重要，如果不能足夠參數(shù)化就難以真正預(yù)測(cè)熵焓變化、也無(wú)法理性打破熵焓補(bǔ)償。
和新藥發(fā)現(xiàn)的其它學(xué)科一樣，即使沒(méi)有可靠的理論基礎(chǔ)和精確理解新藥也是偶爾可以找到的，但代價(jià)是更高失敗率。RAS、磷酸酶這些靶點(diǎn)不一定根本沒(méi)有高活性配體，只是這些靶點(diǎn)對(duì)配體結(jié)構(gòu)要求太苛刻、僅憑高通量篩選加上構(gòu)效關(guān)系開(kāi)發(fā)找到高活性配體需要太長(zhǎng)時(shí)間。當(dāng)然對(duì)于很多靶點(diǎn)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)結(jié)合能并不十分關(guān)鍵，現(xiàn)在的合成、測(cè)試通量下AI很快就能找到高活性配體。但對(duì)于上面提到的非成藥靶點(diǎn)這些細(xì)節(jié)的重要性就表現(xiàn)出來(lái)了，分子識(shí)別的更深刻細(xì)節(jié)和有效信息對(duì)擴(kuò)大成藥空間會(huì)有很大幫助。
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