睜一眼閉一眼 AUPH干眼藥物喜憂參半

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作者：路人丙來源：美中藥源

2019-01-23

新聞事件

今天，加拿大公司Aurinia公布了其環(huán)孢菌素類似物voclosporin眼藥水（VOS）與艾爾建環(huán)孢菌素制劑Restasis頭對頭二期臨床結(jié)果。這個試驗招募100位患者、用藥四周，一級終點(diǎn)是用藥一分鐘后眼睛不適反應(yīng)程度，結(jié)果VOS與Restasis無顯著差別、錯過試驗一級終點(diǎn)。但是VOS在 4周時的STT（一種測量眼淚體積的化驗）和FCS（一種測量角膜損傷的化驗）結(jié)果比Restasis更優(yōu)越。AUPH認(rèn)為這個結(jié)果足以開始三期臨床，但投資者沒有這么樂觀、今天AUPH下滑9%。

藥源解析

干眼是一種非常常見的疾病，僅美國就有1600萬患者。這個疾病發(fā)病機(jī)理不是很清楚，因為角膜病理變化或神經(jīng)遞質(zhì)紊亂導(dǎo)致眼淚產(chǎn)出不足或揮發(fā)過快，進(jìn)而誘發(fā)各種炎癥反應(yīng)、最后導(dǎo)致角膜損傷。環(huán)孢菌素是個免疫抑制劑，最早用于器官移植手術(shù)的免疫抑制，后來發(fā)現(xiàn)在狗誘發(fā)流淚。艾爾建開發(fā)了環(huán)孢菌素液體制劑Restasis，臨床試驗中令15%患者STT分值至少增加10毫米。今天這個試驗中Restasis令19%患者達(dá)到這個水平，而VOS令43%患者達(dá)到這個水平。

當(dāng)然這只是個100人、一個月的小實驗，結(jié)果能否在更大型、更復(fù)雜人群中重復(fù)難以預(yù)測。環(huán)孢菌素通過與親環(huán)蛋白結(jié)合抑制鈣調(diào)磷酸酶通路活性。Voclosporin結(jié)構(gòu)上與環(huán)孢菌素類似、但活性更強(qiáng)。VOS的濃度也高于Restasis（約16x），所以樂觀者認(rèn)為這樣高濃度還耐受性與Restasis類似說明VOS可能更優(yōu)。而且錯過一級終點(diǎn)也與兩個產(chǎn)品耐受性都很好有關(guān)，這可能本來就不是一個關(guān)鍵問題，AUPH今天大呼交友不慎選錯了一級終點(diǎn)。高濃度、高活性也令療效更容易解釋，增加了二級終點(diǎn)的可信度。但是這個試驗設(shè)計的二級終點(diǎn)包括一周、二周、和四周的療效，而AUPH只公布了四周時數(shù)據(jù)、令人懷疑是先放箭后畫的靶子。當(dāng)然這些藥物通常都需要幾個月起效，前兩周沒有區(qū)分也說得通。

艾爾建以銷售去皺藥物**聞名，Restasis是其第二大產(chǎn)品、年銷售達(dá)到15億美元。最近這個藥物專利過期，艾爾健把其專利賣給一個叫做Mohawk的印第安部落、然后再租回該產(chǎn)品繼續(xù)銷售。因為印第安部落屬于主權(quán)地區(qū)，根據(jù)美國2012年的一個法律可以享有某些特殊專利待遇。但這個鉆法律空子的行為被地方法庭否決，艾爾建現(xiàn)在準(zhǔn)備到法庭打官司。這不是艾爾建第一次參與盤外招，2016年曾差點(diǎn)被輝瑞因稅收漏洞以1600億收購、但美國財政部定向出臺一新政阻止了這個交易。當(dāng)然艾爾建CEO也在藥價飛漲時提出社會合約一說，宣布每年藥品漲價低于10%，這個數(shù)字現(xiàn)在成為藥品漲價不成文的上限。

如果Restasis官司失敗，Restasis仿制藥將進(jìn)入市場、VOS面臨更嚴(yán)酷的競爭。當(dāng)然現(xiàn)在沙爾的LFA-1抑制劑Xiidra已經(jīng)逐漸成了新的標(biāo)準(zhǔn)療法，VOS真正的對手已經(jīng)不是同門師兄。微量創(chuàng)新雖然技術(shù)上相對容易，但在競爭中風(fēng)險卻是很大。這種受到同類仿制藥和更優(yōu)新機(jī)理新藥雙重擠壓的結(jié)局是大概率事件。

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