歐洲知名生命科學網(wǎng)站（Labiotech.eu）專欄作家Clara Rodríguez Fernández近日對歐洲微生物組學領域的相關生物技術公司高層進行了采訪，分析并總結了微生物組學研究對當今醫(yī)學的影響。

       當前，科學家們正在揭示體內微生物影響人體健康的多種方法。似乎人體微生物組（microbiome）是治療各類疾病的關鍵，但我們如何能使這些微小的生物與我們合作呢？

       我們都被告知，我們的DNA才是我們的本來面目。許多人沒有意識到的是，DNA并不完全來自我們自己的人體細胞，它也來自于數(shù)以百萬計的微生物，它們生活在我們的皮膚上，在我們的腸道內，以及身體各處。它們的基因比我們的多150倍。

       一些科學家將其稱為人體的“第二基因組”，有些甚至認為它們是人體的一個器官。“微生物組（microbiome）”一詞是由諾貝爾獎得主Joshua Lederberg創(chuàng)造的。他將其描述為“共生的益生和致病微生物的生態(tài)群落，這些微生物實際上共享我們的身體空間，并幾乎被忽略為健康和疾病的決定因素。”

       在過去的十年里，科學家們逐漸意識到人體微生物組的潛力。Rebiotix公司創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Lee Jones指出：“研究表明，人類攜帶的微生物組對人類健康有重大影響。”該公司是眾多試圖利用人體微生物組來治療疾病的生物技術公司之一，最近已被瑞典Ferring制藥公司收購。

       人體微生物組的潛力無限，從炎癥性腸病到糖尿病、多發(fā)性硬化癥、孤獨癥、癌癥和艾滋病等，它與各種疾病都有關聯(lián)，這也導致了微生物組研究的爆炸式發(fā)展。Lee Jones表示：“近年來，能夠讓我們分析這種影響的技術已經(jīng)以指數(shù)級的速度得到了改進，這使得研究發(fā)現(xiàn)比5年前要容易得多。”

       然而，深入了解微生物組仍然是一個很大的挑戰(zhàn)。它的構成對每個人來說都是獨一無二的，在生活中也會隨著環(huán)境的變化而變化。人體微生物組可能受到各種因素的影響，從飲食到運動習慣、年齡、住所，以及還有許多我們可能不知道的因素。

       人體各部位的微生物組也不同。尤其是腸道微生物組，它是目前研究最多的一個，隱藏在微生物與其宿主之間復雜相互作用背后的巨大潛力有待被發(fā)現(xiàn)。

       微生物組在哪些領域具有的潛力？

       僅在2018年，就有2400多項臨床試驗在微生物組科學的基礎上測試治療方法。根據(jù)法國風投公司Seventure Partners的一份報告，這一數(shù)字正在迅速增長，與之相比，去年只有1600項，該公司是全球第一只專門投資微生物組公司的基金。

       隨著微生物組研究的不斷發(fā)展，越來越多的健康狀況與不平衡的微生物組成有關，這就是所謂的生態(tài)失調（dysbiosis）。

       Seventure公司首席執(zhí)行官Isabelle de Cremoux指出，“這一切都是從胃腸適應癥和代謝適應癥開始的，然后我們看到了應用于自身免疫和免疫疾病領域的創(chuàng)新。后來，護膚品出現(xiàn)了。最近，腸-腦軸和腫瘤學正在獲得迅猛的發(fā)展勢頭。”

       盡管微生物組在所有這些領域都可能會帶來影響，但Isabelle de Cremoux認為，從市場的角度來看，腫瘤學具有的潛力。

       眾所周知，一些微生物使癌癥藥物無效，而其他微生物實際上是使這些藥物發(fā)揮作用的必要條件。這意味著擁有合適的微生物組可能會極大地影響一個人癌癥存活的機會。

       MaaT Pharma是一家總部位于巴黎的生物技術公司，旨在通過在化療和抗生素破壞后恢復健康的微生物組來提高白血病患者的機會。該公司首席執(zhí)行官Hervé Affagard表示，“腸道微生物組已成為癌癥治療中的一個重要靶點，通過嚴酷的化療和抗生素治療方案來修復微生物組，以提高患者的生存率。我們還發(fā)現(xiàn)，微生物組與免疫療法的療效以及最近細胞療法之間的相關性越來越大。”

       我們如何定位微生物組？

       治療微生物組的一些最初嘗試可以追溯到幾千年前的中國，當時醫(yī)生用所謂的黃湯治療腹瀉——黃湯實際上是一個健康人的干燥大便。今天，這種做法被稱為糞便微生物群移植（FMT），并以更舒適的冷凍膠囊形式提供。MaaT Pharma公司已經(jīng)測試了這一技術，以幫助患者從白血病中恢復，而Rebiotix公司正在使用它來對抗艱難梭菌感染和潰瘍性結腸炎。

       另一些生物技術公司則側重于確定一種特定的細菌菌株，或一組菌株，這些菌株被活體輸送到患者的腸道。在英國，一家名為Microbiotica的年輕生物技術公司正在通過將艱難梭菌的非致病菌株轉移給患者來對抗艱難梭菌感染以及IBD和癌癥。該公司已經(jīng)開始與美國的Seres Therapeutics以及Vedanta等公司競爭，后者正與強生旗下楊森合作，通過微生物組治療IBD。

       有些人對食用活細菌的潛力持懷疑態(tài)度，認為它們必須與那些已經(jīng)在腸道生活了多年的細菌競爭，因此很快就會被沖刷掉，并不能真正影響我們的健康。Enterome公司首席執(zhí)行官Pierre Belichard指出，“如果回顧50多年來對益生菌的臨床研究，還沒有活菌臨床療效的證明。”

       Enterome公司總部位于巴黎，開發(fā)專門針對引起疾病的細菌的藥物，同時保持腸道微生物群的其余部分完好無損。該公司推進最快的項目正在進行克羅恩?。–D）的測試，而其他項目則著眼于潰瘍性結腸炎、IBD和癌癥。其他采用類似方法的公司包括美國的Second Genome、C3J Therapeutics以及瑞典的Infant Bacterial Therapeutics。

       另一種靶向微生物組的方法是利用被稱為噬菌體的病毒，這種病毒經(jīng)過數(shù)百萬年的進化，只會感染和殺死非常特殊的細菌菌株。這種方法被美國的EpiBiome公司和以色列的BiomX公司所采用，但是法國的初創(chuàng)公司Eligo Bioscience將這一概念進一步發(fā)展，該公司利用病毒將基因編輯工具CRISPR/CAS9送入細菌體內，一旦進入，CRISPR就能通過切割細菌的DNA來殺死細菌，但只有當微生物中存在特定的DNA序列時才能發(fā)揮作用。因此，即使在同一菌株中，也只有攜帶導致疾病的基因的細菌被清除。

       最后，某些公司將細菌設計成人體腸道內的制藥廠。其中包括美國的Blue Turtle Bio和Synlogic，以及日本的Anaero Pharma。

       考慮到微生物組的復雜性，擁有如此廣泛的治療方法可能是一個優(yōu)勢。Isabelle de Cremoux說:“對于某些疾病，某些治療方式更好。例如，糞便微生物群移植對于許多與癌癥有關的疾病來說是一個比較容易實現(xiàn)的目標?；罴毦浅＿m合食物過敏和某些免疫和慢性疾病。”

       迎接挑戰(zhàn)

       Valbiotis公司首席財務官Murielle Cazaubiel指出，“了解腸道生態(tài)失調與代謝疾病之間的聯(lián)系，其潛力的確是巨大的。但是，它需要更多的科學，以及基于新方法的新科學，才能完全挖掘出這種潛力。”該公司位于巴黎，其管線中有一種藥物針對由高脂肪飲食引起的腸道生態(tài)失調，以防止肥胖。

       微生物組研究中的挑戰(zhàn)之一是確定微生物組的變化是否真的導致特定的疾病，或者是否僅僅是一種“副作用”。微生物組的復雜性，以及每個人都有獨特微生物組的事實，使得確定因果關系極其困難。

       Lee Jones表示，“目前尚不清楚不同疾病患者的微生物組變化是否是疾病的起因或疾病過程的結果。這使得如何進行產(chǎn)品開發(fā)變得具有挑戰(zhàn)性。”

       另一個挑戰(zhàn)是將實驗室結果轉化為臨床試驗。正如Isabelle de Cremoux指出的，改進動物模型將是該領域的一個重要步驟。

       Hervé Affagard補充道：“隨著該領域逐漸成熟并進入臨床開發(fā)后期階段，近期的一個挑戰(zhàn)可能是引導與不同微生物組產(chǎn)品相關的監(jiān)管過程。”到目前為止，監(jiān)管機構似乎是合作的，De Cremoux認為，微生物組產(chǎn)品獲得批準不應該比其他藥物更具挑戰(zhàn)性。

       2019年將成為微生物組研究的轉折點

       隨著研究人員努力揭示微生物組與人類健康之間的多重聯(lián)系，第一種微生物組療法正在接近市場。Rebiotix公司正在開發(fā)一種治療艱難梭菌感染的方法，據(jù)Lee Jones所說，“這種方法有可能成為世界上第一種被批準的人類微生物組產(chǎn)品。”

       De Cremoux認為，2019年將是微生物組研究的轉折點，來自II期和III期臨床研究的數(shù)據(jù)將最終得出結果，證實微生物組治療是否對人類有效。

       投資方面，該領域也在迅速增長。在過去的幾年里，制藥行業(yè)的許多大公司，如武田、輝瑞和百時美施貴寶，都與微生物組公司簽署了慷慨的合作協(xié)議。甚至微軟也決定進入這個領域。

       在2018年，發(fā)生了首個微生物組學公司（Rebiotix）收購交易。2019年，de Cremoux預計這些公司將進入公共市場，并可能進行一些新的收購。這也將激勵私人投資者在該領域進行投資。

       Affagard指出，“機器學習算法領域的進步可以應用于大型數(shù)據(jù)集……這將使我們能夠在宿主與其微生物組之間的復雜交互網(wǎng)絡中有效地找到相關性。”

       隨著機器學習和診斷技術的新進展，微生物組研究將不斷增長并變得更加精確。Cazaubiel指出，“微生物組的探索為一種全新的個性化藥物鋪平了道路，這可以讓我們?yōu)槊糠N疾病提供最適合的治療選擇。”

       正如其他領域的早期階段一樣，微生物組研究肯定會經(jīng)歷許多起起落落。當研究人員克服這些限制時，很顯然，微生物組肯定會給許多醫(yī)學挑戰(zhàn)帶來非常令人興奮的解決方案。

       Jones指出，“我們很高興了解到微生物組對我們日常生活的影響，以及如何增強或改變微生物組以潛在地改善健康狀況。我們期待著發(fā)現(xiàn)微生物組和極其復雜的適應癥之間的聯(lián)系，如肥胖、癌癥、糖尿病和不孕。”

       文章參考來源：No Guts, No Glory: How Microbiome Research is Changing Medicine

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