自1963年第一個(gè)合成核苷類(lèi)藥物碘化脲獲批以來(lái)，核苷類(lèi)藥物一直作為藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要領(lǐng)域備受關(guān)注。該類(lèi)藥物進(jìn)入細(xì)胞后需要在酶的作用下經(jīng)過(guò)三步磷酸化得到三磷酸衍生物進(jìn)而發(fā)揮藥效，后經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，第一步磷酸化（單磷酸化）是這個(gè)過(guò)程的限速步驟，因此，現(xiàn)有的藥物開(kāi)發(fā)一般是直接開(kāi)發(fā)單磷酸核苷藥物（前藥），從而可以完美的繞過(guò)第一步磷酸化限速步驟。
目前，該類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)最為經(jīng)典的技術(shù)是由Chris McGuigan（Cardeff）首創(chuàng)的ProTide前藥技術(shù)，其原理是將核苷膦酸/磷酸類(lèi)藥物分別通過(guò)磷酯鍵/磷酰胺鍵(芳基模塊/氨基酸酯基模塊)與極性基團(tuán)連接形成磷酯/磷酰胺前藥，通過(guò)掩蔽極性基團(tuán)來(lái)降低分子極性增加透膜性（圖一A）；當(dāng)前藥吸收進(jìn)入體內(nèi)后再經(jīng)特定酶水解釋放原型藥物（圖一B）。
圖一 ProTide前藥技術(shù)涉及原理
近年來(lái)，制藥界對(duì)于ProTide前藥技術(shù)的熱情越來(lái)越大，從相關(guān)研究報(bào)道也可以看出，自1990年到2018年以來(lái)，相關(guān)的研究報(bào)道呈逐年遞增趨勢(shì)（圖二）。
圖二 ProTide前藥技術(shù)相關(guān)研究報(bào)道呈逐年遞增趨勢(shì)
目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)兩個(gè)ProTide藥物上市。其一是吉利德公司旗下慢性丙肝治療藥物索非布韋(Sofosbuvir)，2013年在美國(guó)率先上市，繼而在2014年通過(guò)了歐盟上市批準(zhǔn)，是首個(gè)無(wú)需聯(lián)合干擾素就能安全有效治療某些類(lèi)型丙肝的藥物；另一個(gè)是替諾福韋艾拉酚胺(Tenefovir Alafenamide，TAF)上市，仍然屬于吉利德公司旗下，主要用于乙肝病毒的治療。此外，還有GS-5734、Acelarin和NUC-3373等多個(gè)臨床候選藥物分子被相繼開(kāi)發(fā)出來(lái)，用于病毒、癌癥等多種疾病的治療。
圖三 上市和在研的ProTide藥物
通過(guò)調(diào)研，我們可以發(fā)現(xiàn)，包括默克、諾華、葛蘭素史克和羅氏等制藥巨頭在內(nèi)的眾多藥企都在ProTide前藥技術(shù)領(lǐng)域進(jìn)行了專(zhuān)利布局。但另一方面，研究人員指出，由于前期各藥企和科研機(jī)構(gòu)對(duì)專(zhuān)利的大量布局，ProTide技術(shù)其實(shí)即將面臨瓶頸期的到來(lái)。目前ProTide前藥技術(shù)藥物的開(kāi)發(fā)大多集中于核苷類(lèi)藥物，很難在專(zhuān)利上獲得突破，甚至引發(fā)了一些專(zhuān)利糾紛（如Gilead Sciences與Merck & Co）。
因此，研究人員一直在尋找新的思路來(lái)避開(kāi)這些技術(shù)壁壘，其中最主要的方式是避開(kāi)核苷類(lèi)藥物的使用?；谶@一思路，研究人員近年來(lái)也開(kāi)發(fā)除了許多非核甘酸類(lèi)ProTide藥物（圖四）。包括葡萄糖胺單磷酸1-3、小分子單磷酸4-6、磷酸泛酸7、S1P受體調(diào)節(jié)劑8、6-PGDH抑制劑9以及酪氨酸磷酸類(lèi)似物10。這些藥物的研究數(shù)據(jù)顯示了較大的藥物應(yīng)用前景。
圖四 非核甘酸類(lèi)ProTide藥物
近年來(lái)，全球藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)突飛猛進(jìn)，同時(shí)新技術(shù)、新理念也給癌癥、病毒等諸多疾病的治療帶來(lái)了實(shí)質(zhì)性的變革。依托ProTide前藥技術(shù)開(kāi)發(fā)出來(lái)的索非布韋(Sofosbuvir)和替諾福韋艾拉酚胺(Tenefovir Alafenamide，TAF)在相應(yīng)治療領(lǐng)域得到了廣泛認(rèn)可。當(dāng)這一技術(shù)遇到瓶頸之時(shí)，研究人員巧妙地繞開(kāi)專(zhuān)利壁壘，使用非核甘酸藥物作為前藥開(kāi)發(fā)目標(biāo)，又開(kāi)發(fā)了一片新天地，期待這些藥物地開(kāi)發(fā)進(jìn)程進(jìn)一步加快，造福更多的患者。
參考文獻(xiàn)：
1. The ProTide Prodrug Technology: Where Next? ACS Med. Chem. Lett. 2018；
2.Reisch, M. S. Gilead wins reversal in $2.5 billion dispute with Merck. https://cen.acs.org/articles/96/web/2018/02/Gilead-winsreversal-25-billion.html.
作者簡(jiǎn)介：覓苓，藥學(xué)碩士，生物制藥專(zhuān)業(yè)，長(zhǎng)期從事新藥研發(fā)，長(zhǎng)期關(guān)注剖析國(guó)內(nèi)外藥物市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，擅長(zhǎng)生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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