艾爾健抗抑郁藥物失敗三個(gè)三期臨床

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來源：美中藥源

2019-03-08

新聞事件

3月8日，艾爾健公布了其NMDA受體調(diào)控劑rapastinel在三個(gè)分別叫做RAP-MD-01,-02,-03的三期臨床頂層分析結(jié)果。這三個(gè)試驗(yàn)比較一周一次靜脈滴注rapastinel在口服標(biāo)準(zhǔn)療法背景下和安慰劑對65歲以下重度抑郁患者的癥狀改善，結(jié)果rapastinel錯(cuò)過一級終點(diǎn)和主要二級終點(diǎn)。另一個(gè)叫做RAP-MD-04的三期臨床比較rapastinel和安慰劑對急救患者治療后復(fù)發(fā)的影響，中期分析顯示這個(gè)藥物不會達(dá)到一級終點(diǎn)和主要二級終點(diǎn)。消息公布后AGN先是有小幅下滑，但有投資者呼吁AGN需要大改組，或者把董事長與CEO責(zé)任分開、或者分家或與他人合并，結(jié)果AGN又意外反彈、最后以上揚(yáng)4%收盤。

藥源解析

真是無巧不成書，昨天FDA剛剛批準(zhǔn)了楊森的S-氯胺酮制劑Spravato今天艾爾健就公布了rapastinel的全線敗退。這兩個(gè)產(chǎn)品是有著千絲萬縷的聯(lián)系的。十幾年前耶魯?shù)目茖W(xué)家偶然發(fā)現(xiàn)氯胺酮可以治療重度抑郁，但氯胺酮半衰期很短、只能輸液，而且有導(dǎo)致昨天標(biāo)簽中黑框警告的嚴(yán)重副作用、專利也早就過期，所以用新化合物改進(jìn)氯胺酮這些缺點(diǎn)而保留其抗抑郁活性是個(gè)明顯的下一步。百特原CSO Riedel和西北大學(xué)的一個(gè)教授據(jù)此成立了Naurex，試圖找到可以口服、副作用小的全新類似物。Naurex共募資1.6億美元，2015年以5.6億頭款加未公布的里程金被艾爾健收購。這對Naurex算是很成功的投資但對于艾爾健是災(zāi)難的開始。

氯胺酮的公開身份是NMDA受體拮抗劑，但這些中樞受體藥物極少有選擇性很高的、通常都有多個(gè)地下身份，要搞清楚治療劑量下通過何種機(jī)理起效非常困難。氯胺酮出名后很多研究組研究其抗抑郁機(jī)制，據(jù)我不完全統(tǒng)計(jì)已有至少5個(gè)發(fā)表的不同假說。Naurex認(rèn)為NMDA是靶點(diǎn)，并找到結(jié)構(gòu)完全不同但NMDA活性類似的rapastinel（當(dāng)時(shí)還叫GLYX-13）和一個(gè)口服版類似物。新藥發(fā)現(xiàn)坑人之處在于即使臨床試驗(yàn)一點(diǎn)療效沒有的化合物也可能在臨床前多種模型中有效、尤其是你希望它有效的時(shí)候。Rapastinel不僅順利通過臨床前的重重關(guān)卡、在二期臨床也顯示較好療效。這得感謝抗抑郁藥物研發(fā)的另一個(gè)大坑，即安慰劑效應(yīng)。很多抑郁患者發(fā)病時(shí)服用什么都能緩解癥狀、尤其是在醫(yī)院環(huán)境下，所以即使有效藥物在對照試驗(yàn)中也只有很小的窗口能顯示區(qū)分，陽性結(jié)果非常難以得到。被認(rèn)為顛覆了抑郁治療的百憂解比安慰劑改善也非常有限，當(dāng)年NEJM主編Marcia Angell那本《制藥界真相》一書中專門提到這個(gè)藥物的微小臨床改善。

楊森是中樞藥物開發(fā)的老牌勁旅，其創(chuàng)始人保羅楊森是歷史上發(fā)現(xiàn)新藥最多的科學(xué)家之一。楊森深知耶魯科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這個(gè)小河溝雖然看著很淺、但這里面可能深不可測，所以選擇了最保守的策略、即開發(fā)其中一個(gè)對映體。艾爾健雖然在Saunders帶領(lǐng)下多年高速增長、但多是通過并購，研發(fā)能力在大藥廠中并不出眾。事實(shí)上Saunders當(dāng)年提出廠家自己發(fā)現(xiàn)新藥是個(gè)賠本買賣，大藥廠要以search and development代替?zhèn)鹘y(tǒng)的research and development、即收購早期在研產(chǎn)品然后主攻開發(fā)和銷售?！禕usiness Insiders》當(dāng)年發(fā)表了一篇文章把艾爾健這個(gè)模式與80年代Vagelos的默沙東比較，說現(xiàn)在時(shí)代變了。這個(gè)想法雖然不錯(cuò)、但歷史上并沒有按照這個(gè)模式能長期生存的成功案例。偶爾成功收購一個(gè)產(chǎn)品是經(jīng)常發(fā)生的，如吉利德收購的Sovaldi，但作為一個(gè)模式并無先例。

這個(gè)模式的核心缺陷是如果自己內(nèi)部沒有多年一線作戰(zhàn)的經(jīng)驗(yàn)積累，紙上談兵難以買到真正高價(jià)值產(chǎn)品。Saunders本人據(jù)說是非常能干的CEO，當(dāng)年輝瑞曾準(zhǔn)備以1600億美元收購艾爾健、Saunders差點(diǎn)成為宇宙第一大藥廠的CEO。他受到先靈葆雅前CEO的極力推崇，著名投資者Carl Icahn曾說Saunders是少數(shù)他愿意出20億美元幫助創(chuàng)業(yè)的人。但即使這樣的巧婦也是難為無米之炊，實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)對于高度復(fù)雜的新藥開發(fā)來說非常重要。當(dāng)然默沙東也有高調(diào)失敗的項(xiàng)目，所以一個(gè)產(chǎn)品成敗不能定義一個(gè)模式的成功與否，但今天投資者的逼宮說明艾爾健模式正在遭受嚴(yán)重質(zhì)疑。

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