默沙東PD-1腫瘤免疫療法Keytruda（pembrolizumab）已經(jīng)是市場(chǎng)上最暢銷(xiāo)的免疫腫瘤學(xué)藥物，但正如一組分析師所見(jiàn)，該藥仍有一個(gè)尚未被納入預(yù)測(cè)的關(guān)鍵上行機(jī)會(huì)：中國(guó)市場(chǎng)。

       美國(guó)知名金融服務(wù)公司Cantor Fitzgerald分析師在最近發(fā)給客戶的一份報(bào)告中表示，盡管來(lái)自中國(guó)本土競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的藥品價(jià)格較低，但Keytruda仍有可能憑借其“堅(jiān)實(shí)的療效和安全性數(shù)據(jù)”在中國(guó)獲得重磅銷(xiāo)售額。

       中國(guó)市場(chǎng)：Keytruda雖批準(zhǔn)黑色素瘤，但已傾向用于肺癌治療

       事實(shí)上，F(xiàn)itzgerald采訪到兩位中國(guó)腫瘤學(xué)家后得知，中國(guó)醫(yī)生們已經(jīng)開(kāi)始傾向于使用Keytruda治療肺癌。目前，該藥物僅在中國(guó)批準(zhǔn)用于先前一種治療方案失敗的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。

       廣州一位肺癌醫(yī)生表示，“由于百時(shí)美施貴寶（BMS）PD-1腫瘤免疫療法Opdivo在中國(guó)獲準(zhǔn)二線治療，其科室大部分患者目前正在使用Opdivo。然而依照目前國(guó)際研究數(shù)據(jù)，Keytruda比Opdivo在一線肺癌治療中有更大的機(jī)會(huì)。對(duì)于一線治療時(shí)未接受免疫療法治療的患者，我將選擇Opdivo。”來(lái)自鄭州一家癌癥專科醫(yī)院的一位腫瘤科主任醫(yī)師表示，“其科室正在使用Keytruda治療10例癌癥病人，其中只有2例是黑色素瘤病人，因?yàn)樵撍幵诿绹?guó)用的很普遍。”

       目前，默沙東正在開(kāi)展KEYNOTE-033，這是一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)注冊(cè)的肺癌二線治療臨床試驗(yàn)。BMS方面，Opdivo在另一項(xiàng)主要入組中國(guó)患者的III期臨床試驗(yàn)CheckMate-078中，在既往已接受過(guò)治療的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中已證實(shí)，與化療相比，將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了32%。

       肺癌是中國(guó)最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型。根據(jù)中國(guó)國(guó)家癌癥中心2018年的一項(xiàng)研究，2014年中國(guó)新增肺癌病例約78.2萬(wàn)例，黑色素瘤約7000例，淋巴瘤81000例。這一數(shù)字是美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）2018年估計(jì)23.4萬(wàn)例的3倍多。Fitzgerald估計(jì)，僅在美國(guó)肺癌市場(chǎng)，2024年Keytruda的銷(xiāo)售額就可能超過(guò)50億美元。

       已有4款PD-1療法獲批中國(guó)上市銷(xiāo)售

       不過(guò)在中國(guó)，Keytruda的競(jìng)爭(zhēng)不只是來(lái)自跨國(guó)制藥商。兩家中國(guó)本土公司開(kāi)發(fā)的PD-1/PD-L1腫瘤免疫療法已獲得了中國(guó)監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)，并且與外國(guó)藥品定價(jià)大幅降低。

       2018年12月，中國(guó)藥品監(jiān)督管理局（NMPA）有條件地批準(zhǔn)了君實(shí)生物的拓益?（toripalimab，特瑞普利單抗）治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，這與Keytruda的適應(yīng)癥相同。拓益?是中國(guó)市場(chǎng)批準(zhǔn)的首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1療法，在一項(xiàng)入組128例患者的單組II期研究中，拓益?的總緩解率為17.3%。盡管兩款藥物并沒(méi)有進(jìn)行直接比較，但Keytruda在一項(xiàng)入組103例患者的單組Ib期中國(guó)臨床試驗(yàn)中，治療總緩解率為16.7%，基于該研究數(shù)據(jù)，Keytruda在中國(guó)市場(chǎng)獲得了批準(zhǔn)。

       在拓益?獲得批準(zhǔn)后不久，NMPA批準(zhǔn)了信達(dá)生物/禮來(lái)合作開(kāi)發(fā)的PD-1療法達(dá)伯舒?（Tyvyt?，信迪利單抗），用于至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)性或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）。在一項(xiàng)發(fā)表于《柳葉刀血液學(xué)》的封面研究中，研究人員報(bào)告92例患者中位隨訪10.5個(gè)月后的總緩解率為80.4%。Keytruda在其KEYNOTE-078試驗(yàn)中，210例患者中位隨訪9.4個(gè)月的總緩解率為69%。但同樣的，這些研究并不是頭對(duì)頭，因此也不是為了直接比較。

       更多的中國(guó)本土競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手可能很快會(huì)到來(lái)。百濟(jì)神州已提交與新基合作的PD-1療法tisleizumab治療R/R cHL的上市申請(qǐng)，江蘇恒瑞醫(yī)藥預(yù)計(jì)今年將獲得其PD-1療法camrelizumab（SHR-1210）的監(jiān)管決定。但這兩種藥物都引起了一些擔(dān)憂。當(dāng)BMS宣布斥資740億美元收購(gòu)新基時(shí)，百濟(jì)神州的股票暴跌，投資者擔(dān)心BMS會(huì)放棄tisleizumab的合作關(guān)系。恒瑞醫(yī)藥的camrelizumab之前是與Incyte公司合作的一部分，但后者歸還了camrelizumab的權(quán)利，轉(zhuǎn)而與MacroGenics簽訂9億美元協(xié)議，合作開(kāi)發(fā)另一款PD-1療法MGA012。

       在定價(jià)方面，根據(jù)使用指南，Opdivo和Keytruda的每月成本約為3-3.5萬(wàn)人民幣（約合5200美元），Opdivo的價(jià)格更低一些。盡管這些藥物的價(jià)格只是美國(guó)藥品價(jià)格的一半，但君實(shí)生物和信達(dá)生物已經(jīng)將其各自產(chǎn)品的價(jià)格再打折50%。所有這4個(gè)已獲中國(guó)批準(zhǔn)的PD-1療法都有自己的患者援助計(jì)劃，可以進(jìn)一步降低成本。但由于Keytruda只在黑色素瘤中獲得批準(zhǔn)，因此肺癌患者目前沒(méi)有資格參加這些項(xiàng)目并且需要全價(jià)支付藥費(fèi)。

       Keytruda vs 更便宜的本土產(chǎn)品 醫(yī)生為何傾向于前者？

       首先，在美國(guó)市場(chǎng)，Keytruda已獲批一線治療NSCLC，包括作為單藥療法以及與化療聯(lián)用。在III期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-189中，Keytruda與禮來(lái)Alimta和含鉑化療聯(lián)合用藥，將非鱗狀NSCLC患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了一半。另一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-407中，治療鱗狀NSCLC患者時(shí)，與化療單獨(dú)用藥相比，Keytruda聯(lián)合化療將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了36%。在癌癥研究中，顯示藥物可以延長(zhǎng)患者生命的數(shù)據(jù)被認(rèn)為是黃金標(biāo)準(zhǔn)，而拓益?和達(dá)伯舒?還沒(méi)有獲得這些數(shù)據(jù)。

       廣州的這位肺癌醫(yī)生表示，“對(duì)于Keytruda和Opdivo，即使我們沒(méi)有一個(gè)特定的批準(zhǔn)適應(yīng)癥，但我們有來(lái)自KEYNOTE和CheckMate試驗(yàn)中獲得的臨床數(shù)據(jù)。對(duì)于國(guó)內(nèi)產(chǎn)品，目前對(duì)肺癌的數(shù)據(jù)還沒(méi)有信心。”

       一位來(lái)自國(guó)內(nèi)制藥公司之一的執(zhí)行董事、監(jiān)管顧問(wèn)也承認(rèn)，“這也是一個(gè)問(wèn)題，即醫(yī)生們?nèi)绾伟残牡赝扑]本土品牌，而不是傾向于價(jià)格更高、數(shù)據(jù)更具說(shuō)服力的國(guó)外藥物。由于癌癥治療可以看作是一場(chǎng)‘與生命的賭博’，有能力的患者肯定愿意為更昂貴的治療付費(fèi)。”

       其次，默沙東已經(jīng)是一家擁有成熟銷(xiāo)售和營(yíng)銷(xiāo)能力的大型跨國(guó)公司，而君實(shí)生物和信達(dá)生物則分別將拓益?和達(dá)伯舒?作為其首個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品銷(xiāo)售。

       Keytruda能接觸到更多病人的一個(gè)方法是讓自己進(jìn)入政府的保險(xiǎn)范圍。Fitzgerald現(xiàn)在預(yù)計(jì)，目前已獲批準(zhǔn)的PD-1療法2019年將開(kāi)始談判，爭(zhēng)取在國(guó)家報(bào)銷(xiāo)藥物清單上占有一席之地。根據(jù)最近幾輪的談判，F(xiàn)itzgerald預(yù)計(jì)降價(jià)幅度為50%-60%。但由于制造商通常會(huì)在進(jìn)入保險(xiǎn)覆蓋范圍后結(jié)束他們的患者援助計(jì)劃，因此分析師預(yù)測(cè)，進(jìn)入名單將對(duì)實(shí)際價(jià)格產(chǎn)生一定的影響。根據(jù)國(guó)家醫(yī)保局3月13日公布的《2019年國(guó)家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整工作方案(征求意見(jiàn)稿)》時(shí)間，今年的談判將于6-7月開(kāi)始，新的入圍者將于8月公布。行業(yè)觀察人士應(yīng)該在幾個(gè)月后會(huì)找到答案。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

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