2019年3月21日，β-淀粉樣蛋白假說(shuō)又一次迎來(lái)III期臨床失敗，百鍵和衛(wèi)材共同研發(fā)的抗β-淀粉樣蛋白Aducanumab在兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)ENGAGE和EMERGE未能達(dá)到主要終點(diǎn)，宣布終止！
β-淀粉樣蛋白假說(shuō)又一次遭受質(zhì)疑，但是衛(wèi)材并沒(méi)有放棄。3月22日，衛(wèi)材宣布開(kāi)啟另一抗β-淀粉樣蛋白單抗BAN2401的臨床III期試驗(yàn)，接力下一棒老年癡呆癥挑戰(zhàn)！
β-淀粉樣蛋白與老年癡呆癥
阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD），又稱(chēng)老年癡呆癥，是與癌癥具有同等威脅的疾病，然而學(xué)者對(duì)其發(fā)病機(jī)制還沒(méi)有明確的認(rèn)定，只是存在幾種主流的假說(shuō)，如β-淀粉樣蛋白假說(shuō)、血管因素假說(shuō)、感染假說(shuō)等，其中β-淀粉樣蛋白假說(shuō)被認(rèn)為是最主流的成因。
β-淀粉樣蛋白（Aβ）假說(shuō)的成立來(lái)自于分子方面的研究。對(duì)家族性AD（Family AD, FAD）的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AD的致病基因是編碼Aβ前體蛋白（APP）的APP基因，APP基因發(fā)生變異后APP會(huì)被剪切為Aβ，導(dǎo)致Aβ大量累積，打破Aβ的產(chǎn)生和消除平衡；而Aβ減少后，會(huì)降低AD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此認(rèn)為Aβ是導(dǎo)致AD發(fā)生的元兇。
β-淀粉樣蛋白假說(shuō)（來(lái)源于參考1）
以Aβ假說(shuō)為立足點(diǎn)，以Aβ為靶點(diǎn)，抵制Aβ產(chǎn)生和促進(jìn)Aβ清除成為治療AD的研究方向，BACE1抑制劑和抗Aβ抗體順勢(shì)成為主攻方向。前景是美好的，但過(guò)程卻無(wú)比慘烈。
β-淀粉樣蛋白假說(shuō)再遇III期臨床失敗
2019年3月21日，百鍵（Biogen）和衛(wèi)材（Eisai）宣布終止AD藥物aducanumab的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，ENGAGE和EMERGE，因?yàn)閿?shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)發(fā)現(xiàn)：Aducanumab（抗Aβ）對(duì)于由AD引起的輕度認(rèn)知功能損傷沒(méi)有改善作用，很難抵達(dá)主要終點(diǎn)！
Aducanumab曾經(jīng)是驗(yàn)證β-淀粉樣蛋白假說(shuō)的希望。2015年3月，百健公布了Aducanumab（BIIB037）在臨床Ib研究（PRIME）的重要積極結(jié)果，Aducanumab能夠降低前驅(qū)期或輕微AD患者的淀粉樣蛋白斑，還可以延緩認(rèn)知功能的下降，并且療效與時(shí)間和劑量正相關(guān)。
臨床Ib研究PRIME：Aducanumab治療后AD患者腦內(nèi)Aβ減少（上）及CDR-SB評(píng)分降低（下） （來(lái)源于參考2）
鑒于A(yíng)ducanumab可以消除AD患者腦內(nèi)Aβ累積，并同時(shí)延緩患者發(fā)病進(jìn)程，百鍵和衛(wèi)材隨即啟動(dòng)了兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，ENGAGE和EMERGE，進(jìn)一步評(píng)價(jià)Aducanumab的有效性和安全性，不料卻以失敗告終。同日，百鍵和衛(wèi)材也終止了Aducanumab的II期EVOLVE安全性研究和Ib期PRIME研究的擴(kuò)展試驗(yàn)。
表1 Aducanumab治療AD的臨床試驗(yàn)
抗Aβ抗體的研發(fā)中，Aducanumab的失敗并不是那么突出，畢竟過(guò)去的15年里，99%的AD臨床試驗(yàn)都失敗了。禮來(lái)（Eli Lilly）、羅氏（Roche）、強(qiáng)生（Johnson & Johnson）和輝瑞（Pfizer）都曾豪擲幾十億進(jìn)行AD研究，無(wú)一例外全都以失敗收?qǐng)?，Bapineuzumab（2012）、Gantenerumab（2014）、Solanezumab（2016）、Crenezumab（2019）。
表2 抗Aβ抗體開(kāi)發(fā)的失敗案例
*：2017年羅氏宣布重啟Gantenerumab 兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，GRADUATE 1和2，預(yù)計(jì)2022年公布結(jié)果
BAN2401接力下一棒AD臨床III期試驗(yàn)
（來(lái)源于衛(wèi)材官網(wǎng)）
2019年3月21日的失敗并沒(méi)有嚇退衛(wèi)材，僅一天后，3月22日，衛(wèi)材便宣布啟動(dòng)另一抗Aβ抗體BAN2401的III期臨床試驗(yàn)，繼續(xù)挑戰(zhàn)阿爾茨海默?。?/p>
BAN2401和Aducanumab具有相同的作用機(jī)制，都是通過(guò)與Aβ結(jié)合而加快Aβ的消除，從而減緩AD疾病進(jìn)程。BAN2401在兩項(xiàng)I期臨床和一項(xiàng)II期分別驗(yàn)證了其安全性和有效性，這次的III期臨床（Study 301）的主要目的是對(duì)前期臨床II期試驗(yàn)的有效性進(jìn)行驗(yàn)證，其主要終點(diǎn)為治療18個(gè)月后CDR-SB評(píng)分的基線(xiàn)變化。
在Aducanumab和BAN2401的早期臨床試驗(yàn)中，高劑量給藥時(shí)都可消除AD患者腦內(nèi)Aβ累積及延緩患者發(fā)病進(jìn)程，因此Study 301中同樣采用了高劑量給藥。同樣受2015年Aducanumab臨床Ib期PRIME的數(shù)據(jù)啟發(fā)，羅氏于2017年重啟Gantenerumab兩項(xiàng)臨床III期研究，采用高劑量給藥方式，預(yù)計(jì)2022年公布結(jié)果。
于失敗中進(jìn)行改善，Gantenerumab和BAN2401的III期臨床研究都是值得期待的，感謝依然堅(jiān)持的研發(fā)公司，預(yù)祝他們?nèi)〉脙?yōu)異數(shù)據(jù)。
參考來(lái)源：
1.The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years
2.The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer's disease
3. INITIATION OF PHASE III CLINICAL TRIAL OF BAN2401 IN EARLY ALZHEIMER'S DISEASE
作者簡(jiǎn)介：知行，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái)，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。
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