達格列凈獲批！成為治療1型糖尿病的SGLT2抑制劑

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作者：newborn 來源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-03-27

此次新適應癥獲批，是基于評估治療T1D的III期臨床項目DEPICT的數(shù)據(jù)。該項目包括兩個III期臨床研究DEPICT-1（NCT02268214）和DEPICT-2（NCT02460978）。

英國制藥企業(yè)阿斯利康（AstraZeneca）近日宣布，歐盟委員會（EC）已批準降糖藥Farxiga（安達唐，通用名：dapagliflozin，達格列凈）一個新的適應癥：作為胰島素療法的口服輔助治療藥物，用于接受胰島素治療但血糖水平控制不佳并且身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥27kg/m2（超重或肥胖）1型糖尿?。═1D）成人患者，改善其血糖控制。該藥之前已獲歐盟批準，作為飲食和運動的輔助手段，治療2型糖尿?。═2D）成人患者，以改善血糖控制，該藥還具有減輕體重和降低血壓的額外益處。但此次歐盟僅批準了Forxiga 5mg劑量，10mg劑量尚未批準治療T1D。

Forxiga是歐洲批準作為胰島素輔助療法治療T1D的首個口服藥物，是歐洲批準治療T1D的首個選擇性SGLT-2i，也是阿斯利康首個獲批治療T1D的藥物，該藥將解決胰島素治療血糖控制不佳的T1D患者群體中存在的顯著未滿足醫(yī)療需求。除了歐盟之外，F(xiàn)arxiga治療T1D的新適應癥申請目前也正在接受日本和美國的監(jiān)管審查，預計將分別在2019年上半年和下半年獲得審查結(jié)果。

此次新適應癥獲批，是基于評估治療T1D的III期臨床項目DEPICT的數(shù)據(jù)。該項目包括兩個III期臨床研究DEPICT-1（NCT02268214）和DEPICT-2（NCT02460978），均為24周、隨機、雙盲、平行組對照研究，在接受胰島素治療但血糖水平控制不佳的T1D患者中開展，評估了兩種劑量Farxiga（5mg和10mg）作為胰島素的一種口服輔助療法，對患者血糖控制的影響。DEPICT-1的短期（24周）和長期（52周）數(shù)據(jù)以及DEPICT-2的短期（24周）數(shù)據(jù)顯示，在第24周和第52周，與安慰劑相比，兩種劑量Farxiga（5mg和10mg）使糖化血紅蛋白（HbA1c）、體重、每日胰島素總用量從基線實現(xiàn)了統(tǒng)計學顯著及臨床意義的降低。安全性方面，DEPICT臨床項目中Forxiga治療T1D的安全性與該藥治療T2D的安全性一致，但與安慰劑組相比，F(xiàn)arxiga治療組有較高比例的患者發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒（DKA）事件。DKA是一種常見的糖尿病并發(fā)癥，在T1D患者中的發(fā)生率比T2D患者中要高。

SGLTi治療T1D競爭格局&美歐監(jiān)管機構(gòu)對DKA風險截然不同的態(tài)度

Farxiga的活性藥物成分達格列凈是一種首創(chuàng)（first-in-class）的選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑（SGLT-2i），主要通過抑制表達于腎臟的SGLT2（是一種轉(zhuǎn)運蛋白，參與腎臟近端腎小管的葡萄糖重吸收作用），減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而達到降低血糖水平的效果，并且該降糖效果不依賴于β細胞功能和胰島素抵抗。

目前，SGLT-2i在T2D治療方面已經(jīng)取得了巨大成功，已有多款該類降糖藥上市并取得了重磅銷售。但除了探索T2D中多個細分群體（如伴有腎損害、心血管病史、心血管高危）的治療潛力外，也有藥企瞄準了T1D領域，阿斯利康并非這方面的唯一玩家。2018年12月，安斯泰來降糖藥Suglat（ipragliflozin L-proline，伊格列凈L-脯氨酸）獲日本批準，用于T1D的治療。禮來和勃林格殷格翰也正在開發(fā)Jardiance（empagliflozin，恩格列凈）治療T1D，已處于III期臨床。該藥的市場競爭力不容小覷，得益于FDA已批準的降低心血管事件風險方面的擴展適應癥，其市場份額正在穩(wěn)步上升。根據(jù)EvaluatePharma共識預測，Jardiance在2024年將成為全球第三大暢銷糖尿病藥物，同時也是最暢銷的SGLTi，年銷售額預計將達到35.1億美元。同時，強生也正在開發(fā)Invokana（canagliflozin，卡格列凈）用于治療T1D，但臨床推進方面落后于其他對手。而賽諾菲/Lexicon降糖藥Zynquista（sotagliflozin，索格列凈）正在接受歐盟的審查，預計2019年上半年收到審查結(jié)果。

值得注意的是，Zynquista是一種SGLT-1/SGLT-2雙效抑制劑，近日在美國監(jiān)管方面遭到了FDA的拒絕，盡管賽諾菲在聲明中并沒有提及具體的原因，但之前的FDA內(nèi)部審查及顧問委員會會議均對該藥的DKA風險表達了高度關注。在已開展的3項III期臨床研究中，與安慰劑相比，Zynquista的DKA風險增加了8倍以上。

而Farxiga也并非不存在DKA風險，事實上該藥在臨床研究中治療T1D時與安慰劑相比也升高了DKA風險。歐洲藥品管理局承認這一風險，卻仍然批準了Farxiga。FDA對此則采取了更為謹慎的態(tài)度，對Zynquista給予了直接拒絕。據(jù)此，有行業(yè)分析師認為，F(xiàn)arxiga治療T1D適應癥在美國方面的審查結(jié)果不容樂觀，而Zynquista在歐盟方面或?qū)⒋蟾怕诗@得批準。

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