MIT研究：從氨基酸鏈片段直接預(yù)測蛋白質(zhì)功能

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來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

2019-03-27

就在幾個月前，DeepMind推出了AlphaFold系統(tǒng)，這個被稱為生物界“AlphaGo”的系統(tǒng)能夠預(yù)測并生成蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)。而近日，來自MIT的研究人員開發(fā)了一個新的研究模型，能夠直接預(yù)測氨基酸鏈片段是如何決定蛋白質(zhì)功能的。這一發(fā)現(xiàn)可以幫助研究人員設(shè)計和測試新的蛋白質(zhì)，從而用于藥物研發(fā)和生物學(xué)研究。

我們都知道，蛋白質(zhì)是維持我們生命所必需的龐大而復(fù)雜的物質(zhì)。蛋白質(zhì)具體能完成什么樣的功能，主要取決于它獨特的三維結(jié)構(gòu)。因此了解蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，對于預(yù)測其對某些藥物的反應(yīng)來說，是一個非常重要的環(huán)節(jié)。

然而，盡管有了數(shù)十年的研究和多種成像技術(shù)的輔助，我們?nèi)匀恢涣私獾搅藷o數(shù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的很小一部分，還有很多未知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)功能尚未揭曉。針對這一情況，來自MIT的研究人員開發(fā)出了一種方法，“學(xué)習(xí)”了蛋白質(zhì)序列中每個氨基酸位置上容易計算的表征。隨后，研究人員將這些表征輸入機器學(xué)習(xí)模型，讓模型直接預(yù)測單個氨基酸片段的功能，而無需任何蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)。

首先，研究人員使用了來自蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分類數(shù)據(jù)庫（SCOP）的約22000種蛋白質(zhì)，將這些蛋白質(zhì)按照結(jié)構(gòu)和氨基酸序列的相似性進行分類，并對機器學(xué)習(xí)模型進行訓(xùn)練。對于每一對蛋白質(zhì)，研究人員都會根據(jù)其SCOP類別計算出一個結(jié)構(gòu)相似性評分。然后，研究人員將隨機的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)對及其氨基酸序列輸入機器學(xué)習(xí)模型，通過編碼器將它們轉(zhuǎn)換成數(shù)值表示出來，稱為嵌入（embedding）。每個嵌入都包含了一對氨基酸序列的相似性信息。

該模型將兩個嵌入對齊，然后計算出相似度評分，以預(yù)測其代表的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的相似性。然后，計算機會將這一評分與真實的SCOP相似性評分進行比較，并向編碼器發(fā)送反饋信號。如果模型的預(yù)測分數(shù)與真實分數(shù)相差較遠，則會進行一定的調(diào)整。

同時，該模型預(yù)測了每次嵌入的“接觸圖”（contact map），即每個氨基酸與該蛋白質(zhì)中其他氨基酸的距離，并將其預(yù)測的接觸圖與來自SCOP的已知接觸圖進行比較，然后向編碼器發(fā)送反饋信號。這一步驟有助于模型更好地明確氨基酸在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的確切位置，從而進一步了解每個氨基酸的功能。

對于某個氨基酸鏈，該模型可以為三維結(jié)構(gòu)中的每個氨基酸位置生成一個嵌入。然后，機器學(xué)習(xí)模型可以使用這些序列嵌入，根據(jù)其預(yù)測的三維結(jié)構(gòu)接觸圖，來準確預(yù)測每個氨基酸的功能。在一個應(yīng)用實例中，研究人員使用該模型預(yù)測有哪些蛋白質(zhì)可以通過細胞膜，其預(yù)測結(jié)果比現(xiàn)有的先進模型還要更加準確。

接下來，研究人員計劃將該模型應(yīng)用到更多的預(yù)測任務(wù)中，例如弄清楚哪些序列片段可以與小分子結(jié)合，這對于藥物研發(fā)工作來說是至關(guān)重要的。研究人員表示，這項研究最終將可以應(yīng)用于人類健康和藥物基因組學(xué)，因為它有助于檢測破壞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的有害突變。

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