前列腺癌，在美國(guó)高居男性癌癥發(fā)病率前3位，在中國(guó)發(fā)病率&死亡率均排前10位，為嚴(yán)重影響男性生命健康的惡性腫瘤之一。近日，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)上市的首個(gè)治療NM-CRPC藥物阿帕魯胺，在我國(guó)已遞交NDA申請(qǐng)，CDE已承辦，相信不久，國(guó)內(nèi)將很快看到這款新藥的身影！
藥物簡(jiǎn)介
阿帕魯胺（Apalutamide），是一種雄激素受體（AR）抑制劑，由強(qiáng)生旗下楊森研發(fā)（最初由美國(guó)加利福尼亞大學(xué)研制，2009年授權(quán)給美國(guó)Aragon，2013年8月Aragon被強(qiáng)生收購(gòu)），曾獲FDA優(yōu)先審評(píng)資格，2018年2月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌。該藥是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療NM-CRPC的藥物，也是首個(gè)憑借無轉(zhuǎn)移生存期的臨床終點(diǎn)獲批上市的抗腫瘤新藥，商品名為Erleada®。
注冊(cè)信息
早在2014年，該品種已向我國(guó)監(jiān)管部門提交進(jìn)口申請(qǐng)（臨床），申報(bào)公司為Aragon，但最終審評(píng)結(jié)論為“不批準(zhǔn)”。一年后，Aragon再次申請(qǐng)，最終審評(píng)結(jié)論為“批臨床”。在2016-2018年之間，Aragon曾提交過補(bǔ)充申請(qǐng)。最近的注冊(cè)信息即為2019-03-15的NDA承辦信息。初步預(yù)計(jì)，2019年8月底，將啟動(dòng)審評(píng)；2020年1月，將審評(píng)完成。
Apalutamide在我國(guó)的注冊(cè)情況
數(shù)據(jù)源：yaozh
臨床前藥理毒理
致畸、致突變
對(duì)動(dòng)物進(jìn)行長(zhǎng)期致癌性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)，未觀察到阿帕魯胺有潛在的致癌作用；也無基因**（細(xì)菌回復(fù)突變Ames試驗(yàn)、大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)均為陰性，體內(nèi)大鼠單細(xì)胞凝膠電泳試驗(yàn)對(duì)DNA鏈無損傷）。
對(duì)生殖能力的影響
在一項(xiàng)分別給予雄大鼠和雄犬多次喂飼藥物的**試驗(yàn)，觀察到雄大鼠和雄犬前列腺和精囊萎縮，顯示精子缺乏或精子量減少，精子細(xì)管退行性變性和(或)生殖系統(tǒng)間質(zhì)細(xì)胞增生或肥大；另一項(xiàng)雄大鼠生育能力研究中，雄大鼠交配能力減低，生育率下降。
藥效學(xué)
小鼠CRPC異種移植物模型，喂飼阿帕魯胺10mg·kg-1·d-1，縮小癌細(xì)胞的增殖指數(shù)及增加細(xì)胞的凋亡率是安慰藥10倍，可達(dá)到縮小腫瘤體積的療效;對(duì)非去勢(shì)小鼠異種移植物的增長(zhǎng)，此劑量也能使腫瘤增長(zhǎng)處于穩(wěn)定狀態(tài)，若劑量為30mg·kg-1·d-1，能達(dá)到應(yīng)答率，使最初腫瘤的體積減小50%。給依賴雄激素生殖器官功能的雄犬服阿帕魯胺10mg·kg-1·d-1，能誘導(dǎo)類似于組織病理學(xué)去勢(shì)變化，缺乏性腺分泌功能。
藥動(dòng)學(xué)
每天1次，重復(fù)給藥，劑量30～480mg，為臨床推薦劑量的0.125～2倍，達(dá)到血漿藥物濃度峰值（Cmax）和AUC，其參數(shù)與劑量呈正相關(guān)。服用推薦劑量阿帕魯胺，4周后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，蓄積比均值約5倍，Cmax為6.0μg·mL-1，AUC為100μg·h·mL-1。每天血漿阿帕魯胺濃度波動(dòng)較少，Cmax與濃度谷值(Cmin)的比值為1.63。重復(fù)給藥，表觀清除率（CL/F）增加，可能與阿帕魯胺自身代謝誘導(dǎo)有關(guān)。
臨床信息
臨床試驗(yàn)計(jì)劃
研發(fā)公司最初計(jì)劃開展：
Ⅰ期臨床10批，納入422例；
Ⅱ期臨床25批，納入2317例；
Ⅲ期臨床4批，納入6229例；
累計(jì)8968例。
臨床療效主要觀察指標(biāo)
無癌轉(zhuǎn)移生存時(shí)間，時(shí)限為隨訪患者，直至發(fā)生癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、死亡、失訪或撤銷協(xié)議，從首次發(fā)生直至持續(xù)65個(gè)月。
臨床療效次要觀察指標(biāo)
① 總生存時(shí)間；
② 出現(xiàn)癥狀的時(shí)間；
③ 開始出現(xiàn)化療細(xì)胞**的時(shí)間；
④ 無疾病進(jìn)展的生存時(shí)間；
⑤ 癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的時(shí)間；
⑥ 患者在癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表（FACT-P）和歐洲五維健康量表（EQ-5D）問卷調(diào)查評(píng)分結(jié)果的變化；
⑦ 患者受不良反應(yīng)影響的病例數(shù)；
⑧ 阿帕魯胺及ARN000308血漿濃度。
II期（NCT01171898）舉例
選取了47例高危非轉(zhuǎn)移性CRPC患者，apalutamide的給藥劑量為240mg·d-1，持續(xù)12周。研究達(dá)到主要終點(diǎn)后，中位隨訪時(shí)間為26.9個(gè)月，89%患者的PSA下降程度超過50%，顯示了良好的有效性。
III期（NCT01946204）舉例
多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床Ⅲ期試驗(yàn)SPARTAN（NCT01946204）中，入組1207例NM-CRPC患者，被隨機(jī)分成apalutamide組（240mg·d-1，n=806）和安慰劑組（n=401）。試驗(yàn)結(jié)果顯示，apalutamide組患者腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了72%，中位無轉(zhuǎn)移生存期（MFS）為40.5個(gè)月，而安慰劑組患者為16.2個(gè)月。
知識(shí)產(chǎn)權(quán)信息
FDA授予Erleada排他性保護(hù)期至2023年2月14日；專利US8802689、EP233823和CN107108507，對(duì)apalutamide及其中間體的合成路線進(jìn)行了保護(hù)；US9481663為晶型專利；US9512103和JP2016014069等專利對(duì)apalutamide及相關(guān)衍生物的合成路線及臨床藥理分析等進(jìn)行了保護(hù)。
合成信息
國(guó)內(nèi)有課題組對(duì)阿帕魯胺的合成進(jìn)行過研究，并發(fā)表在《中國(guó)藥物化學(xué)雜志》上，對(duì)其可能使用的有毒試劑、危險(xiǎn)反應(yīng)進(jìn)行了分析，其圖解如下。
小結(jié)
需要注意的是，阿帕魯胺的光環(huán)主要集中于適應(yīng)癥“非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌”的治療效果，而在國(guó)內(nèi)登記的CTR為“轉(zhuǎn)移性前列腺癌”和“局部晚期前列腺癌研究”。另外，由上所述，安全性問題還須進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)研究。不過，十全十美的藥物畢竟是不存在的，阿帕魯胺如能早日在國(guó)內(nèi)獲批，受益者除原研公司外，更多的是我國(guó)男性前列腺癌患者。同時(shí)，國(guó)內(nèi)該領(lǐng)域的1類新藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)需更加努力了，原研的高速獲批，已開始要求我們從各個(gè)方面提速了。
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