CAR-T免疫療法能徹底解決細(xì)胞因子嗎？

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來(lái)源：北京義翹神州

2019-03-28

細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）是CAR-T免疫治療中經(jīng)常出現(xiàn)的不良反應(yīng)，由于其會(huì)危及生命，因此成為了制約CAR-T細(xì)胞治療的一大障礙。

細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）是CAR-T免疫治療中經(jīng)常出現(xiàn)的不良反應(yīng)，由于其會(huì)危及生命，因此成為了制約CAR-T細(xì)胞治療的一大障礙。CRS一般出現(xiàn)在對(duì)人體完成CAR-T輸注后，體內(nèi)的T細(xì)胞被激活，進(jìn)行快速增值，引起許多細(xì)胞因子的過(guò)度級(jí)聯(lián)釋放，使人體內(nèi)免疫細(xì)胞大量分泌細(xì)胞因子，造成嚴(yán)重的非特異性炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)發(fā)熱、血壓低、呼吸困難、凝血障礙等。

CRS作為CAR-T免疫療法中發(fā)生最頻繁、癥狀最突出的急性不良反應(yīng)，變化多端、錯(cuò)綜復(fù)雜，可能是由一種或多種細(xì)胞因子引起的，所以對(duì)細(xì)胞因子綜合征的研究大多都需要分析多種細(xì)胞因子的聯(lián)合作用。本文匯總近期頂級(jí)期刊的CRS研究進(jìn)展，可以讓大家對(duì)CAR-T免疫療法了解更深刻。

Nature medicine：靶向IL-1能夠克服CAR-T治療過(guò)程的CRS

在這篇題為：“Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells”的文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞在清除白血病細(xì)胞時(shí)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子綜合征，進(jìn)一步研究證實(shí)單核細(xì)胞是CRS中IL-1和IL-6的主要來(lái)源，因此通過(guò)單核細(xì)胞耗竭或用單抗藥物阻斷IL-6受體可以預(yù)防CRS，IL-1受體拮抗劑不僅可以消除細(xì)胞因子釋放，還能清除神經(jīng)**，顯著延長(zhǎng)無(wú)白血病的存活期，為安全進(jìn)行CAR-T細(xì)胞治療提供了新思路。

在本研究中，為了確定CAR-T細(xì)胞是否是CRS中細(xì)胞因子的主要來(lái)源，將CAR-T細(xì)胞與能夠分化單核細(xì)胞的白血病細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)，在體外建立細(xì)胞因子釋放實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示GM-CSF和TNF-α通過(guò)CAR-T細(xì)胞特異性抗原識(shí)別而釋放，IL-1、IL-6、IL-8和CCR3/MIP-1α的產(chǎn)生需要單核細(xì)胞樣細(xì)胞（mTHP-1）。在單細(xì)胞水平上，單核細(xì)胞特異性表達(dá)高水平的IL-1B、IL-6、IL-8、CCL2、CCL8和CXCL10。

Nature medicine連發(fā)：再次證實(shí)IL-1和IL-6抑制劑可有效干預(yù)CRS

這一篇題為：“CAR T cell–induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade”的文章，來(lái)自另一個(gè)科研團(tuán)隊(duì)的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)結(jié)果。他們發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中CAR-T回輸后2-3天就會(huì)發(fā)生CRS，并且CRS嚴(yán)重程度不是由CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子介導(dǎo)，而是與巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1和IL-6相關(guān)，因此可以用IL-6和IL-1抑制劑有效的預(yù)防細(xì)胞因子釋放綜合征。

研究人員利用CRS小鼠模型分析不同細(xì)胞因子的T細(xì)胞或宿主細(xì)胞來(lái)源，發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-1是由內(nèi)源性小鼠細(xì)胞產(chǎn)生的。T細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞因子在CRS細(xì)胞中缺乏活性，而來(lái)自巨噬細(xì)胞的IL-6、IL-1活性較高。結(jié)果證實(shí)細(xì)胞因子釋放綜合征是多細(xì)胞交叉作用引起的，并不僅僅是腫瘤細(xì)胞與CAR-T細(xì)胞的相互作用。

綜上所述，在進(jìn)行CAR-T細(xì)胞免疫治療后，CRS所涉及的細(xì)胞因子多達(dá)幾十種，不僅包含主要有單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子（IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α、IFN-α、MCP-1、MIP-1α），還包含效應(yīng)細(xì)胞因子（IFN-γ、IL-2、可溶性IL-2Rα、GM-CSF），因此，研究開(kāi)展CRS研究需要的細(xì)胞因子種類(lèi)會(huì)很多很多。義翹神州經(jīng)過(guò)十多年的研發(fā)生產(chǎn)，已經(jīng)成功表達(dá)近百種的細(xì)胞因子蛋白產(chǎn)品，并生產(chǎn)制備GMP級(jí)別的產(chǎn)品供科研或藥物研發(fā)生產(chǎn)使用。

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