CAR-T療法和腫瘤**領(lǐng)域的進(jìn)展

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來(lái)源：藥明康德

2019-04-02

在癌癥免疫療法領(lǐng)域，對(duì)CAR-T療法和腫瘤**的研究也取得了可喜的進(jìn)展。CAR-T療法雖然在治療血液癌癥方面取得了出色的療效，但是如何有效治療實(shí)體瘤仍然是研究人員需要解決的挑戰(zhàn)。在今年的AACR年會(huì)上，我們也看到了這方面的進(jìn)步。

Shoba Navai博士是貝勒醫(yī)學(xué)院，德克薩斯兒童醫(yī)院和休斯頓衛(wèi)理公會(huì)醫(yī)院的細(xì)胞和基因療法中心的兒科教授。她和她的同事使用靶向HER2的CAR-T細(xì)胞對(duì)10名復(fù)發(fā)/難治性HER+肉瘤患者進(jìn)行了治療。這些患者已經(jīng)接受過(guò)高達(dá)5次的補(bǔ)救性療法（salvage therapy）的治療，屬于非常難于治療的患者。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，接受CAR-T療法的10名患者中有8名患者接受的CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)增殖。其中一名患有橫紋肌肉瘤并且出現(xiàn)骨髓轉(zhuǎn)移瘤的兒科患者達(dá)到完全緩解（CR），緩解期持續(xù)了12個(gè)月后疾病復(fù)發(fā)，再度接受CAR-T療法后她的CR已經(jīng)持續(xù)了17個(gè)月。另一名骨肉瘤兒科患者也達(dá)到完全緩解并且緩解期已經(jīng)達(dá)到32個(gè)月。

在紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的一項(xiàng)1期臨床研究中，研究人員使用名為lcasM28z的CAR-T細(xì)胞對(duì)惡性胸膜間皮瘤患者進(jìn)行治療。這種癌癥是一種侵襲性非常強(qiáng)的肺癌。LcasM28z是一種靶向間皮素（mesothelin）的CAR-T細(xì)胞療法，同時(shí)在細(xì)胞中加入了可以關(guān)閉CAR-T細(xì)胞功能的安全開關(guān)。

在這項(xiàng)試驗(yàn)中，21名患者接受了CAR-T療法的治療，在38周之后，其中13名患者的外周血中依然持續(xù)存在CAR-T細(xì)胞，而且這些患者體內(nèi)間皮素相關(guān)肽水平下降50%，并且成像研究顯示腫瘤出現(xiàn)縮小。

在癌癥**領(lǐng)域，Imvax公司公布了該公司開發(fā)的創(chuàng)新自體腫瘤細(xì)胞**IGV-001在1b期臨床試驗(yàn)中的積極結(jié)果。IGV-001是一款針對(duì)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤細(xì)胞**。它將從患者大腦中切除的腫瘤組織與抑制腫瘤增生的反義分子混合，然后包裹在一個(gè)允許大分子滲出的滲透室（biodiffusion chamber）中植入患者的腹部。這會(huì)通過(guò)多種機(jī)制增強(qiáng)患者免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤抗原的反應(yīng)。在植入48小時(shí)之后，滲透室被取出，完成**接種過(guò)程。這一創(chuàng)新**已經(jīng)被美國(guó)FDA授予孤兒藥資格。

在這項(xiàng)試驗(yàn)中，患者接受不同劑量的**接種，接種完成6-8周后，開始接受標(biāo)準(zhǔn)療法的治療。試驗(yàn)結(jié)果表明，接受劑量**接種的患者，中位總生存期達(dá)到21.9個(gè)月，高于歷史上只接受標(biāo)準(zhǔn)療法患者的表現(xiàn)（14.6個(gè)月）。這些患者的PFS達(dá)到10.4個(gè)月，也高于只接受標(biāo)準(zhǔn)療法的患者（6.9個(gè)月）。

康奈爾醫(yī)學(xué)院的研究人員匯報(bào)了他們使用基于新抗原的癌癥**治療林奇綜合癥（Lynch Syndrome）的臨床前結(jié)果。林奇綜合癥是一種遺傳性疾病，患者在一生中有70-80%的風(fēng)險(xiǎn)患上結(jié)直腸癌，同時(shí)患上其它類型癌癥的風(fēng)險(xiǎn)升高。林奇綜合征患者攜帶的基因突變阻礙DNA損傷修復(fù)的正常進(jìn)行，從而導(dǎo)致基因組中出現(xiàn)富集突變的編碼區(qū)微衛(wèi)星（coding microsatellite）。這些編碼區(qū)微衛(wèi)星能夠生成新抗原，它們可以被患者的免疫系統(tǒng)識(shí)別，但是通常不能激發(fā)足夠的免疫反應(yīng)來(lái)防止癌癥的發(fā)生。

研究人員對(duì)林奇綜合征患者的編碼區(qū)微衛(wèi)星進(jìn)行了篩選，并且找出能夠激發(fā)強(qiáng)力免疫反應(yīng)的新抗原作為腫瘤**。在小鼠試驗(yàn)中，將這些腫瘤**注射到模擬林奇綜合征的小鼠體內(nèi)，能夠顯著降低小鼠腸道腫瘤負(fù)擔(dān)，并且提高小鼠的生存期。未接受過(guò)**接種的小鼠平均腸道腫瘤負(fù)擔(dān)為61 mg，總生存期為241天，而接受過(guò)**接種的小鼠腸道腫瘤負(fù)擔(dān)為31 mg，總生存期為380天。

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