中國“智造”的抗癌藥讓全球肺癌患者看到了新希望

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來源：學術(shù)經(jīng)緯

2019-04-02

這幾天，美國癌癥研究協(xié)會（AACR）的年度大會正在亞特蘭大舉辦。期間，一項關(guān)于肺癌的臨床試驗結(jié)果閃耀全場！科學家們發(fā)現(xiàn)，通過聯(lián)合使用沃利替尼（savolitinib）與奧希替尼（osimertinib），先前對多類肺癌藥物產(chǎn)生耐藥的患者，病情出現(xiàn)了令人振奮的緩解。值得一提的是，沃利替尼是一款中國“智造”的廣譜抗癌藥，由和記黃埔醫(yī)藥設計發(fā)現(xiàn)，全球知名藥企阿斯利康聯(lián)合共同研發(fā)。許多醫(yī)藥行業(yè)的人看好，它能成為一款具有全新機制的抗癌藥。

肺癌——中國患者的頭號殺手

根據(jù)世界衛(wèi)生組織在2018年的一份報告，全球每年預計有1810萬癌癥新發(fā)病例，死亡病例數(shù)高達960萬。其中，肺癌是全球發(fā)病率和死亡率的癌癥。作為一個人口大國，中國同時也是一個癌癥大國——全球每新增的100名癌癥患者中，就有21名是中國人。據(jù)估計，中國平均每分鐘有7人得上癌癥，有5人死于癌癥。其中，肺癌同樣是中國發(fā)病率和死亡率的癌癥。

在中國乃至整個東亞，許多肺癌患者體內(nèi)會帶有EGFR突變。作為一種生長因子的受體，這一突變會持續(xù)激活其下游通路，促使細胞開始不受控的增殖，導致癌癥。為此，在肺癌的治療中，許多研發(fā)人員將EGFR作為重要的靶點。

多年來，針對這一靶點，人類開發(fā)出了一類叫做EGFR TKI的抑制劑，它們能“關(guān)閉”EGFR的信號通路，防止細胞出現(xiàn)不受控的增殖。然而，狡猾的癌細胞會演化出多種新的突變，產(chǎn)生耐藥性，讓治療失效。為了對抗這些突變，人們繼而不斷開發(fā)一代又一代的新藥。目前，針對EGFR突變的肺癌藥已經(jīng)進展到了第三代，由阿斯利康帶來的奧希替尼就是最為知名的案例之一。盡管這款藥物取得了巨大成功，肺癌耐藥的問題卻并沒有就此根除。原因很簡單，癌細胞總能找到其他辦法，繞過藥物的治療。其中，MET通路就是它們的逃逸方式之一。

“早在10多年前，我們就知道部分EGFR TKI抑制劑的耐藥性，是由MET通路的激活所導致。”哈佛醫(yī)學院副教授、麻省總醫(yī)院癌癥早期檢測創(chuàng)新中心主任Lecia V. Sequist評論道。據(jù)估計，接受第一代和第二代EGFR TKI治療后產(chǎn)生耐藥的患者，約有5%-10%帶有MET的異常擴增。這一數(shù)字在接受了第三代EGFR TKI的患者中，則上升到了25%。

可以想象，如果能在抑制EGFR突變的同時，再抑制MET通路，就有望解決肺癌治療耐藥的問題。

尋找MET通路抑制劑

新藥研發(fā)人員們自然也想到了這一點。然而，過去一些靶向EGFR和MET的組合療法，都沒有在臨床試驗中取得成功。研究人員們將其歸因于兩點，一點是沒有找到合適的藥物組合，另一點則是沒有選對合適的患者。

沃利替尼的分子結(jié)構(gòu)式

沃利替尼的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：Ed (Edgar181) [Public domain]）

沃利替尼就是在這樣的背景下研發(fā)出來的一款在研新藥分子。在最初的體外實驗中，研究人員們分析了900多種源自實體腫瘤和血液腫瘤的細胞系。分析表明，作為一款高效的c-MET抑制劑，沃利替尼能顯著抑制帶有c-MET基因擴增或c-MET蛋白過度表達等出現(xiàn)c-MET信號通路傳導異常的腫瘤細胞系。在胃癌和肺癌的異種移植模型中，這一點也得到了證實。

基于這些在早期臨床試驗中展現(xiàn)出的潛力，阿斯利康與和記黃埔醫(yī)藥在2011年12月21日達成臨床合作協(xié)議，共同推進這款新藥的全球開發(fā)。和記黃埔醫(yī)藥資深副總裁吳振平博士指出，這是第一個被跨國企業(yè)引進，走出國門的中國本土創(chuàng)新藥。而沃利替尼在3個月后，也正式進入了1期臨床試驗。迄今，包括單藥療法和組合療法，在全球范圍內(nèi)使用沃利替尼的臨床試驗已經(jīng)達到了21項（包括已結(jié)束的），治療的癌癥類型包括非小細胞肺癌、胃癌、腎細胞癌、以及前列腺癌等多種實體腫瘤，堪稱廣譜。

沃利替尼相關(guān)的臨床試驗

沃利替尼相關(guān)的臨床試驗（圖片來源：和記黃埔醫(yī)藥官方網(wǎng)站）

2014年，阿斯利康啟動了一項尋找奧希替尼組合療法的臨床試驗，沃利替尼也是與之形成組合的多款候選分子之一。正是這項研究，在今年的AACR大會上閃耀全場。

肺癌患者的新希望

前面說到，先前組合療法的失利有兩大潛在原因，第一是藥物的選擇，第二是患者的選擇。在研發(fā)出沃利替尼后，第一大問題已經(jīng)得到了解決。而在第二大問題上，研究人員們對入組的肺癌患者進行了嚴格的限定。他們不僅需要帶有EGFR突變，其耐藥還必須由MET通路所驅(qū)動。研究人員們相信，只有在正確的患者群體中，我們才能準確地評估組合療法的效果。

接下來，就是具體的試驗和分析部分了。在這項1b期臨床試驗中，患者被分為了兩個亞組。第一個亞組中的46名患者曾接受過第一代或第二代EGFR TKI的治療，他們?nèi)〉昧?2%的客觀緩解率（ORR）。而第二個亞組的43名患者曾接受過第三代的EGFR TKI治療，他們的客觀緩解率為28%。

本次公布的臨床數(shù)據(jù)

本次公布的臨床數(shù)據(jù)（制圖：學術(shù)經(jīng)緯）

在總體的緩解之外，這一組合療法最常見的副作用是惡心、腹瀉、以及淋巴細胞和血小板計數(shù)降低?？傮w來看，這款療法的耐受性可控。此外，有4名患者在臨床試驗期間去世，其中3名患者的死亡與藥物本身無關(guān)，1名患者的死因有待進一步確認。

和記黃埔醫(yī)藥的首席執(zhí)行官Christian Hogg先生指出，由于這項試驗篩選條件的苛刻，許多患者在入組時都已經(jīng)接受了多輪化療，非常虛弱。能夠在這些患者群體中取得積極的數(shù)據(jù)，顯示了這款組合療法所取得的療效的不易。

盡管這些結(jié)果來自早期試驗，但研究人員們指出，這是我們首次看到一款MET通路抑制劑在與EGFR TKI聯(lián)合使用后，能為這一患者群體帶來收益。“針對這一患者群體，目前的主要療法是化療，”Sequist教授說道：“這一發(fā)現(xiàn)也彰顯了靶向療法的研究中，對患者進行仔細篩選的價值。”

后記

去年，和記黃埔醫(yī)藥的創(chuàng)新抗癌藥物呋喹替尼（fruquintinib）已得到了中國藥監(jiān)局的批準上市，治療結(jié)直腸癌。這也是首款在中國發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，并無條件獲批治療主流癌癥的抗癌新藥。藥明康德子公司合全藥業(yè)和津石醫(yī)藥也很榮幸能夠協(xié)助合作伙伴完成工藝優(yōu)化、工藝驗證和上市報批，以及貫穿臨床1-3期的臨床研究服務。而近期沃利替尼取得的富有潛力的臨床結(jié)果，表明在呋喹替尼之后，沃利替尼有望成為又一款中國發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)新抗癌藥，造福全球癌癥患者。倘若獲批，它還有望成為全球第一款c-MET抑制劑。

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