當(dāng)前，市場(chǎng)上兒童專(zhuān)屬藥物匱乏，長(zhǎng)期處于生產(chǎn)廠(chǎng)家少、品種少、適宜劑型少的“三少”局面。為破解兒童藥短缺問(wèn)題，新版藥品目錄將把兒童用藥列為優(yōu)先考慮調(diào)入藥品，以此鼓勵(lì)藥企推進(jìn)兒童藥研發(fā)，呵護(hù)兒童藥市場(chǎng)發(fā)展壯大。

       全國(guó)工商聯(lián)藥業(yè)商會(huì)調(diào)查顯示，在我國(guó)6000多家藥廠(chǎng)中，專(zhuān)門(mén)生產(chǎn)兒童藥品的僅10余家，有兒童藥品生產(chǎn)部門(mén)的企業(yè)僅30多家。兒童用藥是大部分企業(yè)不愿涉足的“冷門(mén)”領(lǐng)域。

       國(guó)家醫(yī)保局日前發(fā)布《2019年國(guó)家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整工作方案（征求意見(jiàn)稿）》并向社會(huì)公開(kāi)征求意見(jiàn)。方案顯示，今年6月份將印發(fā)新版藥品目錄，兒童用藥被點(diǎn)名為優(yōu)先考慮調(diào)入藥品。業(yè)內(nèi)人士指出，這將推動(dòng)兒童藥研發(fā)駛?cè)肟燔?chē)道，意味著我國(guó)兒童用藥市場(chǎng)發(fā)展前景看好。

       兒童處于成長(zhǎng)發(fā)育階段，各種器官、免疫系統(tǒng)發(fā)育尚未完善，用藥不當(dāng)?shù)脑?huà)常常會(huì)對(duì)兒童造成不可彌補(bǔ)的傷害。

       調(diào)查發(fā)現(xiàn)兒童用藥不當(dāng)?shù)囊蛩睾芏?，其中一個(gè)重要原因，是市場(chǎng)上兒童專(zhuān)屬藥物匱乏。“兒童并非成人的縮小版，兒童要用兒童藥，這也是兒科一直在呼吁的。”南京市兒童醫(yī)院院長(zhǎng)黃松明在2018中國(guó)兒童安全用藥大會(huì)上指出，兒童有特殊的生理狀態(tài)、藥代動(dòng)力學(xué)以及安全毒理學(xué)，目前國(guó)內(nèi)這部分研究比較薄弱。中國(guó)工程院副院長(zhǎng)、院士樊代明強(qiáng)調(diào)，未經(jīng)過(guò)兒童臨床試驗(yàn)，將成人用藥無(wú)論按何種方式換算給兒童服用，均存在一定風(fēng)險(xiǎn)。

       調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，兒童藥長(zhǎng)期處于生產(chǎn)廠(chǎng)家少、品種少、適宜劑型少的“三少”局面。在我國(guó)現(xiàn)有的3500多個(gè)藥物制劑品種中，兒童藥物劑型占比不足2%，而且相關(guān)用藥說(shuō)明，大多處于“兒童酌減”的模糊用藥甚至混亂狀況。北京兒童醫(yī)院聯(lián)合全國(guó)15家大型兒童醫(yī)療機(jī)構(gòu)的一項(xiàng)調(diào)查顯示，超過(guò)一半的藥品在兒科使用時(shí)沒(méi)有標(biāo)注兒童的用法和用量?？梢哉f(shuō)，用藥靠“掰”，劑量靠“猜”，是當(dāng)下兒童用藥的普遍現(xiàn)象。

       是什么原因?qū)е聝和巺T乏？究其原因不難發(fā)現(xiàn)，藥企和研發(fā)機(jī)構(gòu)研發(fā)生產(chǎn)兒童藥的積極性尚未得到充分調(diào)動(dòng)。

       葵花藥業(yè)集團(tuán)總裁關(guān)一坦言，目前兒童藥物劑型多樣，研發(fā)的難度很大，同時(shí)兒童藥用輔料的安全性有更高要求，兒童專(zhuān)用藥由于使用人群相比成人要窄，收益較成人低，制藥企業(yè)開(kāi)發(fā)該類(lèi)藥物的積極性也不高。毫無(wú)疑問(wèn)，兒童用藥安全是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，需要政府、科研、醫(yī)療、藥企、公眾等眾多力量的參與支持。

       專(zhuān)家指出，破解兒童用藥短缺和安全問(wèn)題，根本出路還要靠研發(fā)。當(dāng)前，我國(guó)非常重視自主創(chuàng)新，極力促進(jìn)藥企從仿制藥生產(chǎn)逐漸向研發(fā)創(chuàng)新導(dǎo)向型轉(zhuǎn)變。今年的《政府工作報(bào)告》中也提出，加快兒童藥物研發(fā)。關(guān)一介紹說(shuō)，葵花藥業(yè)以生產(chǎn)兒童藥為主，在研發(fā)投入上始終保持了非常大的規(guī)模和強(qiáng)度。

       業(yè)內(nèi)人士指出，隨著國(guó)家政策的鼓勵(lì)、資源的跟進(jìn)，兒童藥市場(chǎng)將呈現(xiàn)出前所未有的機(jī)遇，相信越來(lái)越多的企業(yè)將加大兒童藥品類(lèi)的投入。“我國(guó)已經(jīng)在促進(jìn)兒童安全用藥創(chuàng)新發(fā)展方面搭建了相對(duì)完善的政策框架，部門(mén)也出臺(tái)了加快兒童用藥審評(píng)審批等一系列政策。未來(lái)公司將根據(jù)國(guó)家保障兒童用藥相關(guān)政策，進(jìn)一步聚焦資源加快兒童藥經(jīng)典名方的再研發(fā)，開(kāi)發(fā)出更多符合消費(fèi)者需求的產(chǎn)品。”關(guān)一介紹。

       除了企業(yè)的努力，專(zhuān)家認(rèn)為，政府還應(yīng)該在現(xiàn)有監(jiān)管體系中設(shè)置專(zhuān)門(mén)監(jiān)管部門(mén)，加強(qiáng)對(duì)兒童藥品研發(fā)生產(chǎn)的監(jiān)管。健全完善兒童用藥研究，建立兒童用藥安全臨床研究指導(dǎo)原則和指南。建立全國(guó)兒童藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)全國(guó)共享，及時(shí)反饋信息并更新相關(guān)藥品說(shuō)明書(shū)。對(duì)已注冊(cè)獲批的產(chǎn)品，加強(qiáng)兒童用藥療效的觀(guān)察、安全性檢測(cè)、不良反應(yīng)信息的收集和分析等。建立兒童藥上一次和王剛聊天還是在2018年10月，那周他剛剛結(jié)束芝加哥馬拉松，用3小時(shí)12分30秒跑完全程42.195公里。盡管這個(gè)成績(jī)與專(zhuān)業(yè)的馬拉松運(yùn)動(dòng)員還有一定差距，但已經(jīng)是業(yè)余選手中的頂尖水平。多年來(lái)，王剛把每周兩次的職業(yè)級(jí)馬拉松高強(qiáng)度耐力訓(xùn)練課程和參賽作為一種自我修煉。他告訴動(dòng)脈新醫(yī)藥記者，創(chuàng)業(yè)就像馬拉松，起跑階段興奮，然后疲憊、迷茫、痛苦，整個(gè)過(guò)程中充滿(mǎn)不確定性并且反人性，然而沖過(guò)終點(diǎn)那一刻的喜悅感卻讓人無(wú)比神往。

       2018年3月，王剛和Manhee Suh博士在上海張江藥谷共同創(chuàng)建了愷佧生物（Kactus Biosystems），愷佧是一家以產(chǎn)品研發(fā)驅(qū)動(dòng)的創(chuàng)新型蛋白抗體類(lèi)工具公司，聚焦全球創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)尚未滿(mǎn)足的重組蛋白需求。具體而言，愷佧生物面向抗體藥物發(fā)現(xiàn)、細(xì)胞治療、臨床診斷、mRNA腫瘤**、MHC新生抗原等應(yīng)用場(chǎng)景，提供基于獨(dú)特的結(jié)構(gòu)生物學(xué)設(shè)計(jì)的高活性重組蛋白和創(chuàng)新型單克隆抗體庫(kù)篩選技術(shù)。

       成立一年來(lái)，愷佧生物得到了資本市場(chǎng)和用戶(hù)的認(rèn)可。在公司成立之初獲得600萬(wàn)天使投資后，2018年末愷佧生物宣布完成由德暉資本領(lǐng)投的3000萬(wàn)元Pre-A輪融資，用于打造蛋白靶點(diǎn)研發(fā)平臺(tái)。據(jù)王剛透露，愷佧生物已經(jīng)與與50余家國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)達(dá)成CRO合作，其中不乏專(zhuān)注于最前沿治療技術(shù)的頂尖生物科技企業(yè)，交付的訂單金額達(dá)到數(shù)百萬(wàn)級(jí)。此外，愷佧生物以拳頭產(chǎn)品跨膜蛋白CD20和Claudin 18.2、針對(duì)胞內(nèi)抗原MHC復(fù)合物以及具有更好細(xì)胞活性的三聚體蛋白系列為主線(xiàn)，建立起了覆蓋近百種靶點(diǎn)蛋白的目錄蛋白庫(kù)。

       用做產(chǎn)品的高標(biāo)準(zhǔn)做重組蛋白

       王剛是復(fù)旦大學(xué)生物學(xué)碩士科班出身，但是與大多數(shù)理工男專(zhuān)注細(xì)節(jié)不同，在中歐國(guó)際工商學(xué)院的MBA商業(yè)訓(xùn)練加上安捷倫科技近10年的商業(yè)和管理經(jīng)歷讓他早已習(xí)慣用產(chǎn)品經(jīng)理的方式更全面地思考問(wèn)題。王剛深信，愷佧生物的快速成長(zhǎng)基于以準(zhǔn)確的市場(chǎng)分析為支撐的細(xì)分賽道選擇。

       創(chuàng)業(yè)伊始，王剛向團(tuán)隊(duì)明確業(yè)務(wù)主線(xiàn)選擇的兩條重要原則：第一，選擇朝陽(yáng)行業(yè)，每年有很多新技術(shù)和新客戶(hù)涌現(xiàn)；第二，行業(yè)中存在大量團(tuán)隊(duì)技術(shù)儲(chǔ)備所能解決的未滿(mǎn)足需求。自2013年以來(lái)，國(guó)內(nèi)的資金和人才以指數(shù)級(jí)的速度聚攏到新藥研發(fā)領(lǐng)域，但整個(gè)研發(fā)價(jià)值鏈并非高效銜接，僅靶點(diǎn)蛋白一隅就存在許多不足。

       例如，抗原活性不理想，從而抗原和抗體在ELISA（酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)）中表現(xiàn)出結(jié)合活性，但在細(xì)胞層面的結(jié)合活性卻很差。再如，抗原不能引起有效的免疫反應(yīng)，得不到親和力足夠好的抗體，或者市場(chǎng)上沒(méi)有跨膜蛋白（比如GPCR）的可溶性抗原等。這些缺陷無(wú)疑制約了國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)的進(jìn)程，然而，得不到優(yōu)質(zhì)的靶點(diǎn)蛋白實(shí)際上在全球范圍內(nèi)都是藥物研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)。

       愷佧生物看準(zhǔn)這一市場(chǎng)缺口，選擇了創(chuàng)新抗體藥早期發(fā)現(xiàn)和細(xì)胞治療的靶點(diǎn)蛋白市場(chǎng)。

       愷佧生物的首席技術(shù)官M(fèi)anhee Suh博士是韓裔美籍蛋白結(jié)構(gòu)專(zhuān)家，曾經(jīng)在美國(guó)工業(yè)界從事開(kāi)發(fā)生物蛋白酶和**項(xiàng)目多年。進(jìn)入工業(yè)界前，Manhee還曾在康奈爾大學(xué)進(jìn)行了超過(guò)10年的蛋白結(jié)晶和膜蛋白研究。Manhee同時(shí)還是愷佧生物的聯(lián)合創(chuàng)始人，他的專(zhuān)業(yè)素養(yǎng)和技術(shù)積淀幫助愷佧生物將各種技術(shù)設(shè)想落實(shí)到產(chǎn)品上。

       在愷佧生物，Manhee帶領(lǐng)研發(fā)團(tuán)隊(duì)花費(fèi)大半年時(shí)間，建立了針對(duì)困難靶點(diǎn)抗原蛋白開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新型平臺(tái)SAMS（Structure Aided design and Multiplex Screening）。SAMS平臺(tái)能夠基于生物信息學(xué)和計(jì)算機(jī)模擬蛋白結(jié)構(gòu)的方法，對(duì)接客戶(hù)的具體應(yīng)用對(duì)每個(gè)蛋白進(jìn)行設(shè)計(jì)，并針對(duì)相同蛋白同時(shí)進(jìn)行多個(gè)構(gòu)建。SAMS平臺(tái)采用獨(dú)創(chuàng)的蛋白表達(dá)篩選方法，能夠在最短的時(shí)間內(nèi)獲得表達(dá)量的克隆，為用戶(hù)節(jié)省時(shí)間的同時(shí)，極大地提高了成功率和產(chǎn)率。

       據(jù)王剛介紹，愷佧生物開(kāi)發(fā)了“三個(gè)火 槍手”Trimer蛋白系列，包括LIGHT和CD40L, 能夠有效解決了客戶(hù)在使用靶點(diǎn)蛋白時(shí)遭遇ELISA 實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證有結(jié)合活性，但細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)中不具有生物學(xué)活性的困境。此外，愷佧生物自主研發(fā)的哺乳系統(tǒng)表達(dá)的抗原多肽-MHC復(fù)合體具有表達(dá)時(shí)間短，不需要復(fù)性，修飾更接近體內(nèi)真實(shí)條件，活性高等優(yōu)點(diǎn)，為胞內(nèi)抗原靶點(diǎn)研究提供優(yōu)良的抗原和檢測(cè)工具。同時(shí)，愷佧生物還具備開(kāi)發(fā)復(fù)雜生物酶的能力，例如，Vaccinia virus Capping Enzyme，在mRNA免疫和治療領(lǐng)域有重要的應(yīng)用。

       “現(xiàn)在每個(gè)細(xì)分市場(chǎng)都充滿(mǎn)了競(jìng)爭(zhēng)，企業(yè)之間比拼的關(guān)鍵在于戰(zhàn)略能力和執(zhí)行力，好的判斷力至關(guān)重要。”王剛認(rèn)為，對(duì)于生物技術(shù)公司而言，打造出具有競(jìng)爭(zhēng)力和差異化的產(chǎn)品最為重要，“產(chǎn)品的成敗甚至決定了公司的成敗。”

       王剛甚至將過(guò)去在安捷倫負(fù)責(zé)全球事業(yè)部產(chǎn)品線(xiàn)管理時(shí)的經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用到愷佧生物每一個(gè)產(chǎn)品細(xì)節(jié)的打磨中，從市場(chǎng)調(diào)研到產(chǎn)品定位，會(huì)同研發(fā)團(tuán)隊(duì)共同制作Prototype，再到財(cái)務(wù)分析、客戶(hù)試用反饋、渠道Go-to-market策略、產(chǎn)品上市和商業(yè)化，把每一個(gè)環(huán)節(jié)都做到極致，“這樣會(huì)把研發(fā)過(guò)程拉長(zhǎng)，但能夠做出來(lái)真正的精品，我們的目的是為客戶(hù)創(chuàng)造更高的價(jià)值。我認(rèn)為對(duì)一個(gè)企業(yè)的浪費(fèi)是不聚焦做出一堆賣(mài)不出去的產(chǎn)品，這點(diǎn)愷佧要盡可能避免。”愷佧生物有一個(gè)由來(lái)自于頂尖抗體藥研發(fā)公司資深科學(xué)家客戶(hù)們所組成的產(chǎn)品戰(zhàn)略咨詢(xún)委員會(huì)，大家會(huì)定期給出產(chǎn)品反饋以及未來(lái)的技術(shù)趨勢(shì)和市場(chǎng)需求，從而更客觀(guān)地幫助愷佧做出前瞻性的產(chǎn)品研發(fā)和技術(shù)投入決策。

       用技術(shù)滿(mǎn)足產(chǎn)品設(shè)計(jì)要求，是王剛和Manhee一直以來(lái)堅(jiān)持的原則。目前，愷佧生物擁有正式員工20人，其中有16人專(zhuān)門(mén)從事研發(fā)工作，“只要產(chǎn)品做得足夠好、有特色，后面的市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)和規(guī)?；拖鄬?duì)簡(jiǎn)單。”事實(shí)上，作為一個(gè)初創(chuàng)企業(yè)，愷佧生物與用戶(hù)之間建立最初的信任正是得益于技術(shù)人員在與用戶(hù)交互中所體現(xiàn)的技術(shù)實(shí)力。

       團(tuán)隊(duì)快速響應(yīng)，持續(xù)優(yōu)化蛋白結(jié)構(gòu)

       談及愷佧生物在市場(chǎng)上快速攻城略地的原因，王剛認(rèn)為，除了產(chǎn)品和技術(shù)的優(yōu)勢(shì)外，團(tuán)隊(duì)在面對(duì)用戶(hù)反饋的快速響應(yīng)和跟進(jìn)也必不可少。

       王剛告訴動(dòng)脈新醫(yī)藥記者，在業(yè)務(wù)發(fā)展的初始階段，他盡量選擇直銷(xiāo)的市場(chǎng)策略，通過(guò)與終端用戶(hù)的面對(duì)面交流把握其真實(shí)需求。在國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展的背景下，對(duì)速度和效率的追求是王剛對(duì)愷佧生物用戶(hù)刻畫(huà)的最顯著特征。然而，膜蛋白的研發(fā)并非一蹴而就，并且用戶(hù)端的實(shí)驗(yàn)條件和研發(fā)人員操作習(xí)慣往往存在很大差異，這就需要多次產(chǎn)品結(jié)構(gòu)調(diào)整。

       以熱門(mén)靶點(diǎn)CD20和Claudin18.2為例，當(dāng)愷佧生物的第一款靶點(diǎn)蛋白推出時(shí)，不同用戶(hù)給出了不同反饋。但是Manhee認(rèn)為，一個(gè)好的產(chǎn)品必須有很好的適用面和穩(wěn)定性，于是帶領(lǐng)研發(fā)團(tuán)隊(duì)快速跟進(jìn)。Manhee和同事們經(jīng)過(guò)多次蛋白結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，不斷表達(dá)和純化出測(cè)試小樣讓用戶(hù)試用，反復(fù)更新和優(yōu)化了8個(gè)版本之后，迭代后的產(chǎn)品終于能夠適合大多數(shù)實(shí)驗(yàn)條件一般的客戶(hù)使用，并且確保工藝穩(wěn)定下來(lái)以后的產(chǎn)量和生產(chǎn)成本控制客戶(hù)的支付承受范圍之內(nèi)。

       也是由于愷佧生物團(tuán)隊(duì)以客戶(hù)的需求為中心和世界級(jí)的蛋白研發(fā)技術(shù)，讓用戶(hù)愿意提供試錯(cuò)機(jī)會(huì)，并最終解決極具挑戰(zhàn)的技術(shù)問(wèn)題，“最終評(píng)價(jià)一家生物技術(shù)公司是否成功的唯一標(biāo)準(zhǔn)，是客戶(hù)滿(mǎn)意度和市場(chǎng)份額。”所以王剛對(duì)團(tuán)隊(duì)成員的綜合素質(zhì)要求極高，他希望他們都是心智成熟的個(gè)體并有極強(qiáng)的自我驅(qū)動(dòng)力，公司強(qiáng)調(diào)目標(biāo)管理和直接溝通，特意不設(shè)獨(dú)立辦公室所有管理層都和員工在開(kāi)放區(qū)辦公，這也是公司強(qiáng)調(diào)平等和尊重，透明溝通協(xié)作的美式企業(yè)文化的體現(xiàn)。

       今年年底，王剛計(jì)劃愷佧生物在波士頓建立辦事處，將覆蓋全球范圍內(nèi)的更多生物制藥企業(yè)，以產(chǎn)品先出海的形式實(shí)現(xiàn)全球化戰(zhàn)略。針對(duì)未來(lái)更大市場(chǎng)的戰(zhàn)略布局，愷佧生物正在和生態(tài)系合作伙伴一起把數(shù)個(gè)自研創(chuàng)新型治療和診斷靶點(diǎn)往臨床領(lǐng)域推進(jìn)。品的評(píng)估系統(tǒng)，鼓勵(lì)企業(yè)通過(guò)改進(jìn)利用現(xiàn)有藥品資源，使之成為具備有效性和安全性的兒童用藥。同時(shí)，加大兒童安全用藥知識(shí)的普及宣傳。