檢測(cè)、生產(chǎn)、設(shè)計(jì)...質(zhì)量到底是怎么來(lái)的？不論是史上的多位質(zhì)量大師，還是范圍縮小到我們制藥行業(yè)內(nèi)部的眾多科研工作者，對(duì)于如何把控質(zhì)量大關(guān)，一直在學(xué)習(xí)并加以尋找著更為真實(shí)的答案！藥品質(zhì)量體系，涉及多個(gè)方面多個(gè)維度，可以說(shuō)任何“點(diǎn)”都存在一定的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)，而今天要說(shuō)的“工藝驗(yàn)證”問(wèn)題，絕對(duì)可以說(shuō)是任務(wù)量較大，且須長(zhǎng)期關(guān)注的一大塊問(wèn)題。

       1.工藝驗(yàn)證~概念更新及發(fā)展

       ·最早源于美國(guó)cGMPCFR21類(lèi)210~211部分的要求；

       ·1987年FDA《工藝驗(yàn)證總則指南》對(duì)工藝驗(yàn)證進(jìn)行了定義~即“建立證明文檔，高度確保某一工藝能連續(xù)不斷的生產(chǎn)滿(mǎn)足預(yù)先制定的規(guī)范和質(zhì)量品質(zhì)的產(chǎn)品”；

       ·WHO對(duì)生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的定義~“能夠證實(shí)任何程序，生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、物料，活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件和記錄的行為”；

       ·2008年FDA再次發(fā)布工藝驗(yàn)證指南（草案），對(duì)工藝驗(yàn)證的概念和文件要求進(jìn)行了大幅度地修改和更新；

       ·我國(guó)2010版GMP對(duì)工藝驗(yàn)證的定義為“在工藝設(shè)計(jì)至商業(yè)化生產(chǎn)的過(guò)程中收集以及評(píng)估數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)是該工藝能夠持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求產(chǎn)品的依據(jù)”，同時(shí)指南也指出工藝驗(yàn)證的目標(biāo)是保證“同批產(chǎn)品的同質(zhì)性及不同批產(chǎn)品之間的一致性”;

       ·2011年FDA發(fā)布工藝驗(yàn)證指南正式版《ProcessValidation：GeneralPrinciplesandPractices》;

       ·2015年中國(guó)CFDA發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》確認(rèn)與驗(yàn)證附錄，在第六章中明確工藝驗(yàn)證應(yīng)包括首次驗(yàn)證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗(yàn)證、必要的再驗(yàn)證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)，以確保工藝始終處于驗(yàn)證狀態(tài)...

       2.工藝驗(yàn)證~目的&意義

       由以上FDA、WHO及我國(guó)藥監(jiān)系統(tǒng)對(duì)于“工藝驗(yàn)證”的概念的定義，不難分析出工藝驗(yàn)證的目的和意義。

       一方面，對(duì)確保產(chǎn)品質(zhì)量起重要作用，而質(zhì)量保證的基本原則是生產(chǎn)出的產(chǎn)品符合其預(yù)定用途。工藝驗(yàn)證需要達(dá)到一定的質(zhì)量目的，如產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性必須是在設(shè)計(jì)和生產(chǎn)中得到的；質(zhì)量不是通過(guò)檢測(cè)或檢驗(yàn)成品得到的；必須對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的每一步驟加以控制，以使產(chǎn)品符合質(zhì)量和設(shè)計(jì)的所有標(biāo)準(zhǔn)的幾率達(dá)到；只有對(duì)生產(chǎn)過(guò)程及質(zhì)量控制進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)和驗(yàn)證，藥品生產(chǎn)企業(yè)才能持續(xù)生產(chǎn)出合格的藥品，等等。

       另一方面，多個(gè)指南均要求，工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)需應(yīng)用于整個(gè)產(chǎn)品生命周期。企業(yè)一旦實(shí)施工藝驗(yàn)證理念，在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中須及時(shí)收集數(shù)據(jù)并進(jìn)行評(píng)價(jià)，在確認(rèn)階段對(duì)工藝設(shè)計(jì)進(jìn)行評(píng)估。在日常生產(chǎn)中對(duì)工藝的持續(xù)性進(jìn)行評(píng)估，對(duì)于企業(yè)建立可靠的工藝、確保穩(wěn)定的質(zhì)量、持續(xù)不斷地供貨于患者是非常有益的。

       3.工藝驗(yàn)證~具體方法

       無(wú)論是新版GMP，還是指南，工藝驗(yàn)證通常分3個(gè)階段展開(kāi)討論，即工藝設(shè)計(jì)階段、工藝確認(rèn)階段、持續(xù)的工藝審核階段。

       階段1~工藝設(shè)計(jì)

       該階段，基于在工藝摸索及工藝放大活動(dòng)中所積累的數(shù)據(jù)信息，商業(yè)化生產(chǎn)工藝被確定下來(lái)。該階段主要是在實(shí)驗(yàn)室或者車(chē)間小規(guī)模進(jìn)行，所以可以不遵循GMP的要求。這個(gè)階段的重點(diǎn)，即預(yù)測(cè)、發(fā)現(xiàn)、檢測(cè)及控制“不易控制的或者容易失控的參數(shù)”~抓住“變異”。而抓住變異，無(wú)外乎理解工藝本身所具有的的特點(diǎn)和對(duì)商業(yè)生產(chǎn)時(shí)所處環(huán)境、設(shè)施、設(shè)備、公用工程等對(duì)工藝的綜合考慮。

       ☆主要任務(wù)：找出變異，評(píng)估變異對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度，然后再制定規(guī)程監(jiān)控變異。

       階段2~工藝確認(rèn)

       該階段，評(píng)估所設(shè)計(jì)的工藝以確定其在商業(yè)化生產(chǎn)條件下是否具有重現(xiàn)性。這個(gè)階段已經(jīng)脫離了實(shí)驗(yàn)室或者中試階段了，其批量、生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備、公用設(shè)施等應(yīng)均為大生產(chǎn)條件，故而必須滿(mǎn)足GMP要求。通常我們要先確認(rèn)廠房設(shè)施、工藝用設(shè)備、公用工程是否能夠達(dá)到工藝要求，這是工藝驗(yàn)證的前提條件。廠房設(shè)施、工藝用設(shè)備、公用工程確認(rèn)結(jié)束就可以開(kāi)展工藝驗(yàn)證了。大多數(shù)情況下工藝驗(yàn)證離不開(kāi)高密度的取樣、額外的測(cè)試、高頻率的檢查或者持續(xù)監(jiān)控。

       ☆主要任務(wù)：在廠房設(shè)施、工藝用設(shè)備、公用工程確認(rèn)成功的基礎(chǔ)上開(kāi)展工藝驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證中根據(jù)批量、工藝復(fù)雜程度、對(duì)工藝?yán)斫獬潭?、相似產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行取樣測(cè)試，并對(duì)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析。

       階段3~持續(xù)的工藝審核

       該階段，收集和評(píng)估所有生產(chǎn)中的信息與數(shù)據(jù)以評(píng)估工藝一直處在驗(yàn)證狀態(tài)。這個(gè)階段的產(chǎn)品已經(jīng)開(kāi)始上市銷(xiāo)售，所以必須是滿(mǎn)足GMP要求的。這個(gè)階段數(shù)據(jù)匯總非常重要，如原輔料的質(zhì)量情況、中間體質(zhì)量情況、成品質(zhì)量情況、每個(gè)生產(chǎn)步驟工藝、設(shè)備參數(shù)的變異情況、生產(chǎn)中的偏差、用戶(hù)投訴、OOS等，從而分析出工藝的總體趨勢(shì)。

       ☆主要任務(wù)：不斷收集各種工藝數(shù)據(jù)，持續(xù)改進(jìn)!

       （附圖：圖片源于CNKI）

       4.工藝驗(yàn)證~認(rèn)識(shí)不足

       即使完成以上操作，工藝驗(yàn)證在實(shí)際執(zhí)行中，可以說(shuō)各方面都存在問(wèn)題。整體來(lái)說(shuō)，僅有少數(shù)人員認(rèn)為企業(yè)了解并深入執(zhí)行了工藝驗(yàn)證概念，大部分人員仍認(rèn)為企業(yè)并未了解工藝驗(yàn)證的意義。這也從另一方面說(shuō)明，我國(guó)大部分制藥企業(yè)仍停留在老的工藝驗(yàn)證階段，并未從根本上理解工藝驗(yàn)證的含義。而企業(yè)方面，在綜合考慮成本、人員、時(shí)間、設(shè)備、場(chǎng)地等各方面問(wèn)題時(shí)，即使對(duì)工藝驗(yàn)證非常重視，但通常還是會(huì)按照要求去做。

       在執(zhí)行工藝驗(yàn)證過(guò)程中，大部分人員認(rèn)為存在以下問(wèn)題：驗(yàn)證前的工藝性能確認(rèn)不充分（并未將風(fēng)險(xiǎn)因素考慮詳盡）、只考慮3個(gè)驗(yàn)證批（都按著要求列計(jì)劃）、并未執(zhí)行持續(xù)工藝驗(yàn)證（尤其是上市后，都在盡可能的“不出問(wèn)題”）。且再進(jìn)一步從細(xì)節(jié)上談，大部分人員甚至是關(guān)鍵崗位人員，對(duì)驗(yàn)證工藝、設(shè)備、政策并不熟悉，驗(yàn)證過(guò)程中操作人員不該存在的操作失誤頻發(fā)，且出現(xiàn)問(wèn)題后并不會(huì)從驗(yàn)證的失敗中積累經(jīng)驗(yàn)，等等等等...

       5.小結(jié)/小感

       舉個(gè)真實(shí)發(fā)生的例子，筆者身邊所經(jīng)歷的一個(gè)品種，工藝驗(yàn)證整整做了11批。是計(jì)劃列了11批嗎？不是！是出問(wèn)題了！然后前前后后整整做了11批，項(xiàng)目耽誤了半年。相信參與驗(yàn)證環(huán)節(jié)的同行，也一定經(jīng)歷過(guò)類(lèi)似的驗(yàn)證。GMP體系要求著產(chǎn)品的穩(wěn)定，要求著體系的穩(wěn)定，而這些穩(wěn)定的前提，需要做非常龐大的設(shè)計(jì)工作，但我們面臨的大部分問(wèn)題卻是，趕進(jìn)度拼速度省環(huán)節(jié)。而同樣有著GMP要求的外資企業(yè)，給我們的印象就是，在薪資令人向往的背景下，要求極為嚴(yán)格，可隨時(shí)接受飛檢。而此刻，再反觀國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)，有多少真正達(dá)到了GMP的要求？又有多少企業(yè)敢說(shuō)自己的體系沒(méi)有問(wèn)題！

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