新聞事件
最近一種對多種藥物耐藥真菌在美國及世界各地的蔓延引起業(yè)界和公眾關(guān)注。這個叫做C.auris的真菌最早于2009年在日本發(fā)現(xiàn)，自2013年進入美國以來已經(jīng)有近600例確認感染，主要發(fā)生在紐約、芝加哥等大城市及周邊的醫(yī)院。雖然感染者多為免疫能力低下的重癥患者，但30-60%的死亡率還是引起CDC的高度關(guān)注。
這種真菌對氟康唑普遍耐藥，對其它真菌藥物也有不同程度耐藥，所以威脅較大。C.auris傳染性較強、而且不容易診斷，也成為一個危險因素。多位大佬認為這是一個需要業(yè)界認真對待的威脅，恰巧昨天《自然通信》發(fā)表一篇從螞蟻共生菌尋找新型抗生素的工作、發(fā)現(xiàn)一個天然產(chǎn)物對C.auris有效，今天就談?wù)勥@個事。
藥源解析
上周紐約時報發(fā)表一篇影響很大的文章報道C.auris，因為芝加哥是重災(zāi)區(qū)所以昨天本地電視和廣播都報道了這件事?；瘜W大牛Schreiber說這是對化學家一個緊急挑戰(zhàn)、大家需要馬上行動，Alnylam CEO Maraganore說這個主要健康威脅需要創(chuàng)新、但支付系統(tǒng)要改進以吸引資本。去年CDC局長說這可能是一個災(zāi)難性威脅，不僅美國、世界已有20幾個國家發(fā)現(xiàn)了這類真菌。與C.auris基因組成類似、對已有藥物多重耐藥的真菌早就有報道，但這些真菌傳染性較差、所以不常見。這個C.auris似乎已經(jīng)練成超級真菌的全部武功，包括唑類藥物靶點ERG11變異、酯酶/轉(zhuǎn)運蛋白的過度表達等。
雖然大家經(jīng)常說耐藥細菌和真菌是個嚴重健康威脅，但因為市場潛力有限難以吸引資本進入，上一個新機理抗真菌藥物的上市已經(jīng)是30多年前的事情。天然產(chǎn)物是細菌之間比武的武器，所以是抗生素的主要來源。過去抗生素主要從土壤里的細菌、尤其是放線菌如鏈霉菌的次級代謝產(chǎn)物中尋找，寄希望于這些明爭暗斗幾十億年的老江湖積累了足夠暗器。但現(xiàn)在這個策略已經(jīng)遭遇邊際遞減規(guī)律折磨，多數(shù)工作只是在重新發(fā)現(xiàn)已知抗生素?！蹲匀煌ㄐ拧返倪@個工作另辟蹊徑，選擇了演化路徑截然不同的昆蟲共生菌作為突破口。作者通過大規(guī)模分離、生物活性測試、基因組、代謝組、和體內(nèi)體外模型發(fā)現(xiàn)一個叫做cyphomycin的新抗生素，在動物實驗中對耐藥真菌依然敏感。
昆蟲生活環(huán)境惡劣、免疫能力有限，所以依賴共生菌應(yīng)對感染。全球有500多萬種昆蟲，每種都有一部辛酸史、經(jīng)歷的演化壓力各不相同，所以是個天然、高度多樣化的化合物庫。作者發(fā)現(xiàn)放線菌在多數(shù)昆蟲中存在（56%），并且比土壤放線菌對真菌、革蘭氏陰性菌、陽性菌的活性更高?；?qū)W研究顯示這些昆蟲放線菌的演化路徑與土壤菌不同、而且高度多樣化，71%的生物合成基因族只存在于單個基因組。LCMS技術(shù)對次級代謝產(chǎn)物的化學分析也驗證了基因?qū)W結(jié)果，59%的分子特征隸屬于單個菌株、80%不超過四種菌株，而且多數(shù)分子特征為昆蟲共生菌代謝產(chǎn)物特有。對活性組分的跟蹤最后找到cyphomycin，體外實驗顯示對耐藥菌、包括C.auris（MIC 4 ug/mL）活性較高，并有一定體內(nèi)活性。
雖然cyphomycin離成藥尚有距離，但畢竟是個可靠的先導物。雖然分子結(jié)構(gòu)不算簡單，但提高活性、降低**、改善PK等目標現(xiàn)在的技術(shù)都可以做到。傳染疾病來襲可以非常迅猛，如當年的HIV危機。當然如果有足夠吸引力學術(shù)界和制藥業(yè)的反應(yīng)也可以同樣迅猛，艾滋病在美國出現(xiàn)15年后主要藥物就都已經(jīng)上市、令死刑變成慢性病。希望C.auris能好自為之、不要制造太多麻煩，藥物化學家的燒瓶可不是吃素的。制藥界不會允許被PD-1藥物從晚期癌癥挽救回來的病人栽在C.auris手上。
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