▎藥明康德編譯整理（來源：《Nature Reviews Drug Discovery》）
根據(jù)世界癌癥研究基金會（WCRF）的統(tǒng)計，非霍奇金淋巴瘤（NHL）是世界上最常見的血液癌癥，患者人數(shù)占所有癌癥患者的3%。根據(jù)美國癌癥協(xié)會（American Cancer Society）的估計，在2019年，將有超過7.4萬人確診患上NHL，其中包括成人和兒童，而且有大約2萬人會因此去世。男性一生中患上NHL的風(fēng)險為1/42，女性為1/54。在世界范圍內(nèi)，NHL患者達到150萬人。
NHL是一類淋巴腫瘤的總稱，它是由于淋巴細胞癌變而導(dǎo)致的惡性癌癥。其中B細胞淋巴瘤（BCL）占NHL的大多數(shù)（>85%），其它癌癥源于T細胞或者天然殺傷細胞的癌變。NHL通常被劃分為疾病進展緩慢的惰性NHL（iNHL），和疾病進展迅速的侵襲性NHL（aNHL）。濾泡性淋巴瘤（FL）和彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的惰性和侵襲性淋巴瘤亞型，它們分別占NHL患者總數(shù)的1/5和1/3。
在治療NHL的療法多種多樣，包括小分子靶向藥，生物制劑和最新的癌癥免疫療法，而且在研療法中包含了多種創(chuàng)新治療模式和重磅藥物。日前，《Nature Reviews Drug Discovery》上的一篇文章對治療NHL的獲批和在研療法進行了盤點，今天，藥明康德的微信團隊將與讀者分享這篇文章的精彩內(nèi)容。
治療NHL的獲批療法
目前治療NHL的指南推薦使用抗CD20靶向療法——主要是羅氏的Rituxan（rituximab）或Gazyva（obinutuzumab，只適用于治療FL）與化療聯(lián)用，作為一線治療選擇。大多數(shù)NHL亞型患者對一線療法的反應(yīng)率很高（DLBCL 80%；FL 90%），三年無進展生存率達到70%左右。然而很多患者會出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。對復(fù)發(fā)/難治性NHL（R/R NHL）患者的治療仍然是一個重大挑戰(zhàn)。通常的療法是抗CD20抗體和更高劑量的化療，對于那些無法耐受高劑量化療的患者來說，使用免疫調(diào)節(jié)藥物與rituximab相結(jié)合是一種治療選擇。有些患者可以通過接受自體干細胞移植來導(dǎo)致長期緩解。
最近，多款創(chuàng)新藥物也獲得批準治療R/R NHL，其中包括靶向CD30的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）brentuximab vedotin（Seattle Genetics）；兩款布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑——ibrutinib（楊森/艾伯維）和acalabrutinib（阿斯利康）；三款PI3Kγ/δ抑制劑——idelalisib（吉利德科學(xué)），copanlisib（拜耳），duvelisib（Verastem Oncology）。FDA也批準默沙東的Keytruda（pembrolizumab）治療R/R原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤。
如果患者已經(jīng)窮盡了這些一二線療法，他們的治療選擇是靶向CD19的CAR-T細胞療法，它們包括諾華的Kymriah（tisagenlecleucel）和Kite Pharma的Yescarta（axicabtagene ciloleucel）。
治療NHL的在研療法
目前有多種創(chuàng)新在研療法處于后期臨床開發(fā)階段，并且表現(xiàn)出良好的療效，其中包括：
▲部分處于臨床后期的NHL在研療法（數(shù)據(jù)來源：參考資料[1]，藥明康德制圖）
安進公司的Blincyto（blinatumomab）是一款雙特異性T細胞接合器，它是一種雙特異性抗體，一端可以結(jié)合T細胞表面的CD3受體，另一端結(jié)合B細胞表面的CD19抗原，將T細胞拉到腫瘤細胞附近殺傷腫瘤細胞。Blincyto已經(jīng)獲得批準治療B細胞急性淋巴性白血病。它目前在2/3期臨床試驗中治療R/R侵襲性B細胞NHL患者。這些患者已經(jīng)接受過兩輪化療。Blinatumomab表現(xiàn)出69%的總緩解率（ORR），其中37%的患者達到完全緩解（CR）。
羅氏的polatuzumab vedotin是一種靶向CD79B抗原的ADC。它目前在與化療和rituximab聯(lián)用，用于治療初治DLBCL患者。在2期臨床試驗中，這一組合療法表現(xiàn)出卓越的療效，與活性對照組相比，將polatuzumab vedotin加入治療方案將PFS提高2倍多（6.7個月比2個月），中位總生存期提高1倍多（12.4個月比4.7個月）。目前檢驗這一組合療法的3期試驗預(yù)計在今年12月獲得主要終點數(shù)據(jù)。這款A(yù)DC的監(jiān)管申請已經(jīng)獲得FDA的優(yōu)先審評資格，它可能改變治療DLBCL的一線治療標準。
MorphSys/Xencor聯(lián)合開發(fā)的MOR28是一款靶向CD19的單克隆抗體。它目前在2/3期臨床試驗中與bendamustine聯(lián)用，治療R/R DLBCL患者。在2期臨床試驗中，MOR208與化療和lenalidomide聯(lián)用，在治療R/R DLBCL患者時達到49%的ORR和31%的CR。在3期試驗中，MOR208的療效將與rituximab進行比較，如果MOR208的療效優(yōu)于rituximab，它與化療的組合可能提供一線治療DLBCL的另一種選擇。
在免疫檢查點抑制劑方面，德國默克/輝瑞聯(lián)合開發(fā)的抗PD-L1抗體Bavencio（Avelumab）和百時美施貴寶（BMS）的Opdivo（nivolumab）均在2/3期臨床試驗中與其它療法聯(lián)用治療R/R DLBCL 或R/R NHL。這些療法的療效可能與默沙東的Keytruda相當(dāng)。
Juno Therapeutics/新基公司聯(lián)合開發(fā)的靶向CD19的CAR-T療法lisocabtagene maraleucel（JCAR017）目前在2期臨床試驗中治療R/R B細胞血癌。
在小分子藥物研發(fā)方面，多種靶向細胞生存信號通路的小分子也已經(jīng)進入了后期臨床階段。其中艾伯維/羅氏的重磅藥Venclexta（venetoclax）目前在2/3期臨床試驗中，與ibrutinib聯(lián)用治療套細胞淋巴瘤（MCL）。將venetoclax與ibrutinib和抗CD20抗體聯(lián)用可能進一步增強這一治療方案的療效。
▲索元生物的藥物開發(fā)理念（圖片來源：索元生物公司官網(wǎng)）
在三款口服蛋白激酶抑制劑中，索元生物（Denovo Biopharma）的enzastaurin已經(jīng)進入3期臨床試驗，它與rituximab和化療聯(lián)用，作為一線療法，治療DGM1陽性的高風(fēng)險DLBCL患者。索元生物的研發(fā)策略是通過特定生物標志物，篩選出患者中對療法敏感的患者亞群。
展望未來
目前，抗CD20抗體（包括rituximab和obinutuzumab）是治療NHL的主要療法。然而到2023年，polatuzumab vedotin，MOR2018和venetoclax可能已經(jīng)成為獲批療法。而且，CAR-T療法正在成為治療多種NHL亞型最有希望的治療選擇，它們的安全性，制造工藝和制造成本方面的改進將決定CAR-T療法的應(yīng)用范圍。
▲NHL療法2018年和2023年的市場份額（圖片來源：參考資料[1]）
同時，rituximab的生物類似藥Truxima和Rixathon已經(jīng)獲得批準，這些藥物也有望在2023年前上市?？梢灶A(yù)見，未來NHL的治療手段將更為多樣，除了開發(fā)更有效的治療手段以外，利用基因突變分析，選擇對療法敏感的患者將進一步改善治療后果并且降低治療成本。
參考資料：
[1] Chaudhari et al., (2019). Non-Hodgkin lymphoma therapy landscape. Nature Reviews Drug Discovery, Retrieved April 16, 2019, from https://www.nature.com/articles/d41573-019-00051-6
[2] What Is Non-Hodgkin Lymphoma? Retrieved April 16, 2019, from https://www.cancer.org/cancer/non-hodgkin-lymphoma/about/what-is-non-hodgkin-lymphoma.html
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