免疫療法革新了癌癥治療，尤其是靶向PD-1和PD-L1的療法已經(jīng)成為多種癌癥的標(biāo)準(zhǔn)療法。但只有約20%-30%的患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑有反應(yīng)，通過(guò)生物標(biāo)志物識(shí)別、選擇合適的患者，是進(jìn)一步提高療效的重點(diǎn)研究方向之一。
最近，在NCCN（美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）2019年年會(huì)上，來(lái)自約翰霍普金斯的腫瘤學(xué)家Jarushka Naidoo教授回顧并探討了熱門的生物標(biāo)志物應(yīng)用。
癌癥免疫治療的三類生物標(biāo)志物
目前，癌癥免疫治療方面有三大類生物標(biāo)志物。第一類屬于反映腫瘤炎癥狀態(tài)的生物標(biāo)志物，比如PD-L1水平。第二類生物標(biāo)志物揭示了腫瘤的免疫原性，也就是引發(fā)免疫反應(yīng)的可能性，例如腫瘤突變負(fù)荷（TMB）。第三類針對(duì)腫瘤本身以外的宿主環(huán)境，比如微生物組，也可能與患者對(duì)免疫療法的反應(yīng)程度有關(guān)。（相關(guān)閱讀：癌癥免疫療法效果增4倍，竟和這個(gè)日常因素有關(guān)？）
近年來(lái)，有關(guān)免疫療法生物標(biāo)志物的研究眾多。然而，Naidoo教授表示，“在腫瘤診治和相關(guān)檢測(cè)的臨床實(shí)踐中，目前被廣泛應(yīng)用的只有PD-L1，但只通過(guò)PD-L1水平來(lái)篩選患者也會(huì)帶來(lái)關(guān)鍵限制，比如腫瘤組織樣本的不同位置可能造成不同結(jié)果。”
NCCN推薦哪些指標(biāo)？
在針對(duì)目前美國(guó)FDA已批準(zhǔn)的癌癥免疫療法的眾多生物標(biāo)志物中，Naidoo教授回顧了NCCN的部分推薦。
無(wú)法使用順鉑治療的膀胱癌：如接受atezolizumab（Tecentriq）治療，使用PD-L1免疫組化（IHC）指標(biāo)，PD-L1陽(yáng)性腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞需> 5%。如接受pembrolizumab（Keytruda）治療，使用PD-L1表達(dá)水平的陽(yáng)性聯(lián)合分?jǐn)?shù)（CPS），即免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等符合要求的陽(yáng)性染色細(xì)胞相對(duì)腫瘤細(xì)胞的百分比，CPS評(píng)分需> 10%。
晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）：如果患者的EGFR/ALK狀態(tài)未知，各治療階段所需的PD-L1水平不同。對(duì)于一線使用pembrolizumab，PD-L1 IHC評(píng)分需>50%。對(duì)于二線使用pembrolizumab，PD-L1 IHC評(píng)分需>1%。
Naidoo教授還補(bǔ)充：“在化療聯(lián)合免疫療法的新時(shí)代，這些臨界值及其和治療效果的相關(guān)性仍然值得商榷。”（相關(guān)閱讀：keytruda有望單藥一線治療NSCLC，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平高低都可改善總生存）
腎細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性黑素瘤：由于目前的生物標(biāo)志物尚不能預(yù)測(cè)治療反應(yīng)，NCCN認(rèn)為無(wú)需檢測(cè)患者的PD-L1水平，所有符合適應(yīng)癥的患者都可接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。
結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌：如使用相關(guān)的癌癥免疫療法，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）和DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）檢測(cè)是必需的。Naidoo教授指出，“這是除PD-L1之外唯一獲得認(rèn)可的生物標(biāo)志物。”
基于最新證據(jù)，NCCN指南中對(duì)免疫療法生物標(biāo)志物檢測(cè)的推薦也會(huì)快速更新。
腫瘤突變負(fù)荷（TMB）有效嗎？
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，腫瘤突變負(fù)荷就是腫瘤細(xì)胞攜帶的DNA突變數(shù)量。非同義突變?cè)蕉?，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的異常蛋白越多。不難理解，腫瘤突變負(fù)荷越高，產(chǎn)生的新抗原也越多，更可能激活免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的識(shí)別。
在NCCN最新的非小細(xì)胞肺癌指南中，雖然腫瘤突變負(fù)荷已被列入患者接受免疫治療的推薦檢測(cè)方法，但NCCN同時(shí)指出，這一指標(biāo)是“可能有效，而且檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)缺乏共識(shí)。”
NCCN指南中對(duì)TMB的推薦（圖片來(lái)源：參考資料[3]）
今年初，發(fā)表在《Nature Genetics》的一項(xiàng)大型研究同樣表明，在多種癌癥中，腫瘤突變負(fù)荷有望用于免疫治療的效果預(yù)測(cè)。但在不同類型的癌癥中，突變負(fù)荷“高”的數(shù)字定義各有不同。
在Naidoo教授看來(lái)，TMB是臨床研究中最前沿的生物標(biāo)志物，但目前尚未完全達(dá)到實(shí)用性。“TMB正如PD-L1幾年前的處境，還需要更多的研究工作來(lái)確定可實(shí)際應(yīng)用的、合適的臨界值。”
展望
目前還有數(shù)十種其他生物標(biāo)志物正在進(jìn)行研究，對(duì)于不同疾病、不同治療階段都可能涉及不同的生物標(biāo)志物。
談到迫切需要生物標(biāo)志物來(lái)指導(dǎo)治療決策的領(lǐng)域或療法，Naidoo教授認(rèn)為，生物標(biāo)志物不僅有助于檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療的患者選擇，隨著免疫組合療法的興起，無(wú)論是兩種或更多免疫療法的組合，還是免疫療法與化療的組合，有些癌癥可能對(duì)組合療法反應(yīng)更好，篩選出這部分患者也很有意義。此外，在一些罕見(jiàn)癌癥領(lǐng)域，生物標(biāo)志物檢測(cè)仍處于起步階段。
Naidoo教授還提到，使用生物標(biāo)志物的組合來(lái)預(yù)測(cè)療效似乎是不可避免的趨勢(shì)，問(wèn)題在于如何組合它們，并找到最有益患者的檢測(cè)技術(shù)。而且，當(dāng)生物標(biāo)志物檢測(cè)被更多推廣、更多應(yīng)用之后，患者也將更能負(fù)擔(dān)得起這種檢測(cè)。
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