雙特異性抗體（BsAb）是指能同時特異性結(jié)合兩種抗原或兩個表位的抗體分子，理論上可以發(fā)揮兩種單抗聯(lián)合的協(xié)同作用，是當下行業(yè)最熱門的新藥研發(fā)投資方向之一。今年2月5日，德國默克與GSK就宣布達成全球戰(zhàn)略合作聯(lián)盟，以37億歐元的協(xié)議聯(lián)合開發(fā)靶向PD-L1/TGF-β的雙功能融合蛋白類腫瘤免疫療法M7824。
雙特異性抗體在自然狀態(tài)下并不存在，需要通過重組DNA或細胞融合技術人工制備實現(xiàn)。借助DNA重組和蛋白質(zhì)工程技術手段構建的BsAb也成為抗體藥物新的研究方向之一。行業(yè)里有一種說法叫做“單抗比靶點，雙抗比平臺”，國外有很多的雙抗技術平臺，比如BiTE、Duobody、DVD-Ig、DART等，國內(nèi)也有岸邁生物的FIT-Ig、健能隆的iTab、藥明生物WuXiBody、武漢友芝友的Ybody等。
國內(nèi)外公開的雙特異性抗體技術平臺（部分）
基于這些平臺開發(fā)的雙特異性抗體結(jié)構，一般根據(jù)是否含有FC區(qū)而被分為IgG-like雙特異性抗體和non-IgG-like雙特異性抗體。比如Triomabs、DVD-Ig、CrossMAb等平臺制備出的雙抗含有Fc區(qū)即為IgG-like雙特異性抗體，BiTE、DART等制備的抗體缺失了Fc區(qū)，即為non-IgG-like。目前全球共批準了3款雙特異性抗體藥物，只有安進的Blincyto屬于non-IgG-like雙特異性抗體，其他兩款皆屬于IgG-like雙特異性抗體。
獲批上市的雙抗藥物
來源：NextPharma
雙特異性抗體的作用機制主要包括介導免疫細胞殺傷、雙靶點信號通路阻斷以及促進蛋白形成功能性復合體三種。Removab和Blincyto的作用機制都是介導免疫細胞的殺傷作用。Removab含有兩個抗原結(jié)合臂，分別結(jié)合細胞**T細胞的CD3位點和腫瘤細胞的EpCAM位點；Blincyto分別結(jié)合細胞**T細胞的CD3位點和腫瘤細胞的CD19靶點，引導T細胞殺傷靶細胞。
Hemlibra與二者不同，是靶向凝血因子X和因子IXa的定向抗體，使得因子IXa和因子X聚集在一起，恢復A型血友病患者的凝血過程。2018年12月4日，Hemlibra被國家藥品監(jiān)督管理局以臨床急需用藥通道加速批準，是我國批準上市的首個雙特異性抗體藥物。
從上市后市場表現(xiàn)來看，Removab僅獲得歐盟委員會批準在歐洲范圍內(nèi)銷售，Blincyto的2018年全球銷售額是2.3億美元，Hemlibra的2018年全球銷售額是2.34億瑞士法郎。
“雙抗”迎來投資和合作開發(fā)熱潮
根據(jù)公開信息，自2018年下半年以來，國內(nèi)外“雙特異性抗體”領域的投資和合作開發(fā)顯著活躍。國內(nèi)個別布局雙特異性抗體的初創(chuàng)企業(yè)也獲得了不菲融資，比如去年8月獲得Glenmark公司雙特異性抗體GBR1302（CD3|HER2）大中華區(qū)獨家權利的和鉑醫(yī)藥完成了8500萬美元B輪融資；擁有多個雙特異性抗體項目的天境生物在去年下半年宣布完成2.2億美元C輪融資。
近期雙抗領域投資合作案例（部分）
來源：NextPharma
進入2019年之后，“雙抗潮”席卷全球。除了本文開篇提到的默克與GSK的37億歐元合作之外，也有其他制藥巨頭加碼雙抗布局。2月11日，AbbVie與Teneobio及其子公司TeneoOne聯(lián)合宣布，雙方簽訂了關于雙特異性抗體TNB-383B（BCMA|CD3）的全球開發(fā)戰(zhàn)略合作，并計劃在計劃在2019上半年啟動該項目的人體臨床試驗。
賽諾菲在2018年財報中宣布將放棄管線內(nèi)多個正在開發(fā)的抗體項目，重點加強雙抗藥物項目的開發(fā)，再生元公司也明確表示要全速推進其管線內(nèi)幾個雙抗的臨床試驗進度。
國內(nèi)企業(yè)在雙抗領域也聯(lián)袂上演了組合療法的大戲。1月25日，康寧杰瑞與東陽光宣布合作，開發(fā)PD-L1|CTLA-4雙特異性抗體聯(lián)合甲苯磺酸寧格替尼治療肝細胞癌的組合療法。4月11日，天境生物與羅氏宣布開展雙特異性抗體TJD5與Tecentriq的聯(lián)合用藥臨床研究。
全球“雙抗”項目研發(fā)概覽
醫(yī)藥魔方全球新藥數(shù)據(jù)庫NextPharma共收錄雙特異性抗體項目190個。根據(jù)可視化分析結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，全球雙抗項目主要集中在臨床前~I期的早期階段（154個），占81%；擬開發(fā)適應癥以腫瘤和自身免疫疾病為主；靶點主要集中在CD3（69個）、PD1/PD-L1（41個）、EGFR、4-1BB、HER2上面。
全球雙抗項目概覽
從企業(yè)看，全球布局雙抗項目最多的公司包括安進、羅氏、Abpro、Xencor等。國內(nèi)企業(yè)相關的雙抗項目有34個，其中中三生制藥、信達生物、友芝友是布局最多的公司。
國內(nèi)企業(yè)雙抗項目布局
除了已經(jīng)上市的3款雙抗藥物之外，目前全球雙抗新藥管線中處于III期的項目只有2個，分別是ABL Bio公司的DLL4-VEGF項目ABL001，擬開發(fā)用于慢性粒細胞白血?。灰约傲_氏的VEGFA-Ang2項目faricimab，用于治療糖尿病黃斑水腫。
國內(nèi)臨床開發(fā)進度最快的是本康生物的CD3-MUC1項目（II期）、康寧杰瑞的KN-046（II期）、康方生物的AK104（I/II期）、岸邁生物的EMB01（I/II期）。EMB-01也是國內(nèi)最早拿到中美雙報臨床批件的自主開發(fā)雙特異性抗體項目。EMB-01采用的雙靶點信號阻斷機制，可以靶向EGFR和c-MET兩個靶點。
結(jié)語
雙抗是近十年才逐漸開始商業(yè)化的技術，其商業(yè)前景值得期待，但同時也應該注意到雙抗目前的產(chǎn)業(yè)化依然面臨一些挑戰(zhàn)，比如錯配問題、雙抗的穩(wěn)定性甚至平衡兩種抗體的表達量等。在投資合作趨于狂熱的時候，我們更要多一份冷靜，客觀看待各種數(shù)據(jù)。期待商業(yè)化成功的雙抗項目越來越多，給患者帶來真正的治療獲益。
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