從2012年至今，CAR-T免疫療法一次又一次地上演“醫(yī)療奇跡”。全球超過25個(gè)研究中心證實(shí)了CAR-T在治療白血病、淋巴瘤等疾病方面的“實(shí)力”。當(dāng)我們?yōu)檫@一革命性突破歡欣鼓舞時(shí)，還得冷靜地看到?jīng)]有一項(xiàng)技術(shù)是完美的，CAR-T亦是如此，它帶來的細(xì)胞因子風(fēng)暴和神經(jīng)**等副作用值得關(guān)注。
近日，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院朱軍教授與南加州大學(xué)陳思毅教授合作找到了讓CAR-T免疫療法變得更為安全的方法，這一研究有望突破CAR-T的治療瓶頸。研究結(jié)果發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上。
明星抗癌療法——CAR-T
CAR-T療法是利用患者自身的免疫系統(tǒng)消滅癌癥的免疫療法。簡單來說，它就是對從患者血液中收集T細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，在它們表面表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）。然后將改變的T細(xì)胞重新注入患者體內(nèi)，改造后的細(xì)胞新受體就會(huì)像是安裝了雷達(dá)系統(tǒng)，能夠引導(dǎo)T細(xì)胞鎖定和消滅腫瘤細(xì)胞。
盡管CAR-T療法給一些癌癥患者帶來了新的希望，但是如今獲得FDA批準(zhǔn)的CAR-T療法僅有兩種。究其根源，CAR-T療法的設(shè)計(jì)和開發(fā)需要克服三大挑戰(zhàn)：缺少理想的腫瘤抗原作為靶點(diǎn)、腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制和CAR-T療法的嚴(yán)重毒副作用。
CAR-T療法常常會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，其中一些甚至?xí)＜吧．?dāng)CAR-T細(xì)胞快速增殖時(shí)，會(huì)釋放出大量被稱之為“細(xì)胞因子”的物質(zhì)，嚴(yán)重的“細(xì)胞因子”釋放綜合征可能會(huì)導(dǎo)致多器官損害和腦腫脹，甚至?xí)＜吧?/p>
改良版CAR-T更安全有效
為了降低CAR-T療法的毒副作用，在最新的研究中，研究人員對首款獲批的CAR-T療法中的“嵌合抗原受體”進(jìn)行了改良，讓CAR-T療法既能維持療效，又增強(qiáng)安全性，減少細(xì)胞因子的釋放。
南加州大學(xué)諾里斯綜合癌癥中心的陳思毅教授說：“這是一個(gè)重大的進(jìn)步。我們已經(jīng)有了一種新的CAR分子——CD19-BBz（86），它在殺死癌細(xì)胞方面同樣有效，但它的工作速度更慢，**更小。”
具體來說，研究招募了26名患有淋巴瘤的志愿者，其中25名淋巴瘤患者在接受之前治療后又復(fù)發(fā)了，經(jīng)過改良版的CAR-T療法治療，患者并沒有產(chǎn)生非常嚴(yán)重的副作用。盡管該研究的目的不是有效性而是安全性，但在接受劑量的11名患者中，有6人達(dá)到完全緩解，2人達(dá)到部分緩解，這表明這款經(jīng)過改良的CAR-T療法，療效沒有打折扣。
更加讓人欣慰的是在安全性上，改良版的CAR-T療法可謂是令人振奮。在25名患者中，沒有一位患者出現(xiàn)1級(jí)以上的細(xì)胞因子風(fēng)暴。此外，沒有任何一位患者出現(xiàn)神經(jīng)**（CAR-T療法的另一個(gè)常見副作用）。與現(xiàn)有獲批的CAR-T療法一對比（超過一半患者受細(xì)胞因子風(fēng)暴困擾，約四分之一患者有神經(jīng)**），改良版療法更為安全。
陳思毅教授表示：“改良的CAR T細(xì)胞在患者體內(nèi)增殖并分化為記憶細(xì)胞，從而產(chǎn)生有效且持久的抗腫瘤作用而不會(huì)引起神經(jīng)**。神經(jīng)**目前是使用CAR-T細(xì)胞治療的障礙。我希望有一天這種更安全的CAR-T細(xì)胞治療可以在門診患者中使用。”
由于該研究樣本容量少，研究人員下一步打算是進(jìn)行多中心II期試驗(yàn)，在更大的患者群體中測試安全性和有效性。
參考文獻(xiàn)：
[1] Advance in CAR T-cell therapy eliminates severe side effects
[2] A safe and potent anti-CD19 CAR T cell therapy, Nature Medicine (2019)
[3] Bj?rn Jürgens & Nigel S. Clarke, (2019) Evolution of CAR T-cell Immnotherapy in terms of patenting activity. Nature Biotechnology,
[4] Nature綜述：克服三大挑戰(zhàn)，新一代“智能”CAR-T療法裝了哪些武器？
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