雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死——亟需擴(kuò)大認(rèn)識的治療代價

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作者：大睿來源：CPhI制藥在線

2019-04-30

雙膦酸鹽類（bisphosphonates，BPs）藥物是一種強(qiáng)有力的破骨細(xì)胞抑制劑，臨床上被廣泛應(yīng)用于預(yù)防或治療由破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)所致的各種骨質(zhì)降解類疾病，如骨質(zhì)疏松癥、Paget's病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及腫瘤源性高鈣血癥等。目前臨床上BPs 常用的是第二、三代，如唑來膦酸、阿侖膦酸、帕米膦酸等。雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死（bisphosphonaterelated?osteonecrosis?of?the?jaws，BRONJ）作為使用 BPs藥物引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，由口腔科醫(yī)生Marx于2003年首次報道。隨后，國內(nèi)外的BRONJ病例報道逐漸增多。BRONJ也被稱為雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨骨髓炎，診斷標(biāo)準(zhǔn)為：口腔頜面部存在8周未愈合的骨面暴露，且患者正在接受或接受過BPs藥物治療但無頭頸部放療史。該病發(fā)病率雖低，但由于嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，可影響患者生活質(zhì)量，對患者造成沉重的心理負(fù)擔(dān)，并且尚無有效根治方法，近年來受到越來越多學(xué)者的關(guān)注。

BRONJ臨床分為5期，即風(fēng)險期：口服或靜脈注射雙膦酸鹽治療的患者，無明顯暴露骨或壞死骨；0期：非特異性臨床表現(xiàn)和癥狀，如下頜疼痛或骨硬化，無骨外露的臨床證據(jù)；I期：有暴露或壞死骨，患者無癥狀，無感染表現(xiàn)；II期：暴露或壞死骨與感染有關(guān)，如骨外露區(qū)域疼痛和紅斑，伴或不伴口內(nèi)瘺口形成；III期：暴露或壞死骨疼痛、感染，并至少有1種下述表現(xiàn)，如病理性骨折、外瘺口、骨質(zhì)溶解破壞延伸至下頜骨下緣或上頜竇。

危險因素

全身因素：惡性腫瘤、全身放化療、大劑量長療程，特別是靜脈使用BPs藥物、類固醇激素的使用以及抗血管再生藥物治療、糖尿病、肥胖、嗜煙酗酒及營養(yǎng)狀況等。據(jù)統(tǒng)計，靜脈給予BPs患者累積發(fā)病率為0.8%~12%，口服BPs為0.01%~0.06%，而接受過口內(nèi)有創(chuàng)治療的患者發(fā)病率可以提高0.07%~0.34%。使用不同種類BPs發(fā)生BRONJ的情況也不同。含氮BPs較非含氮BPs對骨和血管的作用更強(qiáng)大，因此也更易導(dǎo)致BRONJ。在含氮BPs中，使用唑來膦酸平均（21±10.6）月發(fā)病，明顯快于使用帕米膦酸（38.8±16.4）月。

局部因素：拔牙等牙科手術(shù)史、口腔炎癥、感染、口腔衛(wèi)生不良等。

發(fā)病機(jī)制

BRONJ的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前的研究從不同角度來闡釋，各種機(jī)制可能存在協(xié)同作用。

1. 破骨細(xì)胞功能障礙學(xué)說：BPs抑制破骨細(xì)胞功能，導(dǎo)致骨吸收、骨轉(zhuǎn)化障礙，最終發(fā)生骨壞死。

2.微血管栓塞學(xué)說：BPs藥物能夠通過多種途徑抑制血管生成。這種抗血管活性在抑制腫瘤增殖和控制腫瘤患者病情的同時也增加了患BRONJ的風(fēng)險。

3.細(xì)菌感染學(xué)說：根據(jù)文獻(xiàn)報道，顯微鏡下觀察BRONJ壞死組織中有68.8%病例檢測出有放線菌感染，54.7%檢測出鏈球菌感染，為最常見的兩種病原菌。Rasmusson等認(rèn)為細(xì)菌感染是BRONJ發(fā)生必不可少的條件。

4.口源性因素：由于至今還沒有臨床病例報道過BRONJ發(fā)生在除頜骨外其他骨骼，這似乎說明頜骨可能構(gòu)成了BRONJ發(fā)病的獨(dú)特環(huán)境。頻繁的咀嚼活動使得頜骨具有最為活躍的破骨成骨活動，而BPs藥物最是容易聚集在骨轉(zhuǎn)換活躍區(qū)域，藥物在頜骨內(nèi)濃聚到一定程度，引起發(fā)病。此外，多數(shù)患者在服用BPs期間接受過拔牙、種植手術(shù)、不良修復(fù)體，或是罹患根尖周或牙周疾病等，口腔外科操作及疾患造成的頜骨"微損傷"普遍被認(rèn)為是BRONJ發(fā)病的危險因素。

治療和預(yù)防

目前臨床上BRONJ的治療手段多種多樣，但尚缺乏理想有效的治療方法。治療方法大體分為保守治療及手術(shù)治療兩種。保守治療重在控制病情、消除癥狀、提高生活質(zhì)量，手術(shù)治療則將徹底達(dá)到臨床愈合，黏膜完整作為治療標(biāo)準(zhǔn)。具體處理包括對死骨的保守性清創(chuàng)、局部使用聚乙烯酮碘溶液沖洗、0.12%氯己定含漱、抗菌治療、消除疼痛等。III期的BRONJ可考慮行手術(shù)治療，目的是徹底清除死骨。根據(jù)壞死范圍，手術(shù)治療包括死骨刮除術(shù)及擴(kuò)大切除術(shù)等。當(dāng)患者出現(xiàn)下頜骨病理性骨折時，需要行下頜骨部分切除重建術(shù)。

由于使用BPs的患者，因為原發(fā)病治療原因不能停藥，或者一旦出現(xiàn)BRONJ，即使停藥相當(dāng)長時間，BRONJ的癥狀仍然存在，臨床上BRONJ患者的治療往往會反復(fù)而棘手。病人在相當(dāng)長的生活時間內(nèi)伴隨著口腔頜骨、甚至面部皮膚的反復(fù)紅腫、流膿、瘺管形成等，需要手術(shù)頜骨切除的患者，創(chuàng)傷巨大，對患者身心造成嚴(yán)重影響。因此，預(yù)防BRONJ的發(fā)生顯得尤為重要。對于骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等患者來說，目前BPs治療仍不可替代，因此建議患者在BPs治療前及過程中定期接受口腔科檢查，拔牙等口腔操作應(yīng)在BPs治療前完成，拔牙后應(yīng)等待至少4~6周，骨質(zhì)基本愈合后再行BPs治療。更為重要的是，患者應(yīng)該自覺維護(hù)口腔衛(wèi)生，樹立良好的口腔衛(wèi)生觀念，合理使用口腔保健措施。如果患者在BPs治療過程中需要接受拔牙或其他口腔科手術(shù)，應(yīng)該考慮暫停BPs的使用，且合理搭配使用抗菌藥物，拔牙時采用微創(chuàng)拔牙技術(shù)等。此外，由于BPs使用涉及臨床科室廣泛，各科室醫(yī)生之間、醫(yī)患之間應(yīng)當(dāng)對BRONJ加強(qiáng)提高認(rèn)識，互相溝通交流，規(guī)避或提前告知相關(guān)風(fēng)險。醫(yī)生也需慎重選擇BPs的種類、劑量、劑型、療程等，盡量選用非含氮低效能的BPs藥物，盡量避免靜脈給藥，盡量避免聯(lián)合使用兩種以上的BPs等。

展望

盡管存在BRONJ的代價，目前BPs仍然是預(yù)防惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移、治療骨質(zhì)疏松癥等疾病的首選或主要藥物。在更加有效、副作用更小的藥物問世之前，醫(yī)藥工作者需要充分認(rèn)識該種不良反應(yīng)，與患者一道，幫助他們權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎選擇，重在預(yù)防，盡量規(guī)避風(fēng)險。同時，BRONJ的發(fā)病機(jī)制研究和有效替代治療藥物研發(fā)也亟需加快進(jìn)程。在一項動物實驗研究中，依地膦酸酯和氯膦酸酯顯示出抑制和減少BPs導(dǎo)致的炎癥和壞死的作用，研究者總結(jié)依地膦酸酯有望作為含氮BPs的替代藥物，氯膦酸酯可與含氮BPs聯(lián)合使用，同時保留其抗骨吸收作用。

參考文獻(xiàn)

1. 潘劍王杞章劉濟(jì)遠(yuǎn).雙膦酸鹽相關(guān)性骨壞死[J]華西口腔醫(yī)學(xué)雜志. 第35卷第1期 2017年2月

2.Yasuo Endo,Hiroyuki Kumamoto,et al.Underlying Mechanisms and Therapeutic Strategies for BisphosphonateRelated Osteonecrosis of the Jaw (BRONJ)[J]Biol.Pharm.Bull.40,739-750(2017)

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