前情回顧：上一個故事講了名揚(yáng)天下的仿制藥丑聞以及對于FDA和美國仿制藥行業(yè)的傷害。但是，由于在美國獨(dú)立之初，《獨(dú)立宣言》就決定了美國的政治體制存在自我更新和自我蛻變的能力。每一次美國政府出現(xiàn)丑聞或者對公眾造成巨大傷害的事件以后，華盛頓的參眾兩院的議員們就會提出相應(yīng)的法案或者修正案，來填補(bǔ)政治制度中的漏洞，從而推著這個超級強(qiáng)國繼續(xù)往前走。政治體制沒有高低優(yōu)劣之分，只有合不合適一個國家以及民族的發(fā)展，并且會不會和這個國家還有民族一起自我更新。由于是講述各個國家藥品監(jiān)管的故事，所以難免會涉及到國家的政治制度，但是畢竟這些不是這一系列故事的主要內(nèi)容，所以在此不展開了。

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       蛻變的白頭鷹（VII）

       --從混亂之治到冰封王座

       七. 蛻變和重生

       丑聞風(fēng)波之后，F(xiàn)DA以及整個美國國會包括老布什總統(tǒng)開始重新審視這次丑聞的根本原因。FDA不愧為是搞藥品監(jiān)管的，立刻開了CAPA，挖出根本原因Root Cause，開始考慮糾錯和預(yù)防措施。

       整個仿制藥丑聞其根本原因是Hatch-Waxman法案突然給仿制藥申報"松綁"了，同時180天的獨(dú)占期又給仿制藥企業(yè)巨大的利潤誘惑。于是仿制藥企業(yè)從一開始打雞血，到最后雞血上腦，開始違法亂紀(jì)走上邪道了。事實(shí)上，這不是一兩個仿制藥企業(yè)的孤立事件，而是整個新興的仿制藥行業(yè)面對這樣新的法案做出的必然選擇。同時，F(xiàn)DA也過于信任新興的仿制藥行業(yè)以及自己的官員。因為FDA的官員們面對這個新的Hatch-Waxman法案以及幾乎玩命一樣的仿制藥行業(yè)，也是經(jīng)驗為零?，F(xiàn)在回過頭來看看，其實(shí)在Hatch-Waxman法案通過之后的幾個月，仿制藥申報數(shù)量開始瘋狂增長，這就是一個警告信號，需要FDA開始重視了，但是可惜那時候誰都沒有想到。當(dāng)然了，這個也是事后諸葛亮了。

       從這個丑聞中，伯爵認(rèn)為的Lesson and Learn就是當(dāng)面對一個巨大的新興行業(yè)沒有任何經(jīng)驗的時候，并且可能有潛在的巨大的"意外（Windfall）"福利，需要建立穩(wěn)定的系統(tǒng)來預(yù)防腐敗和賄賂。

       先來看看FDA對整個制藥行業(yè)的新要求。

       1992年5月13日，美國國會通過了《仿制藥實(shí)施法案》（Generic Drug Enforcement Act縮寫GDEA）（注意GDEA不要和仿制藥審評付費(fèi)法案：GDUFA：Generic Drugs Users Fee Act混淆起來），其實(shí)這個法案就是Hatch-Waxman法案后面的一個補(bǔ)充，同時它也是對FDA的大法《食品，藥品和化妝品法案》做了修正。對于申報資料作弊的情況《仿制藥實(shí)施法案》授權(quán)FDA可以矯正任何犯罪行為。

       FDA本身可以對任何嚴(yán)重違反藥品法規(guī)的個人、機(jī)構(gòu)或者公司下禁令。永久性禁止舞弊人員在制藥行業(yè)的職業(yè)生涯。如果某個人或者公司被列入了FDA的黑名單，以后所有醫(yī)藥行業(yè)個人、機(jī)構(gòu)或者公司都不得雇傭此人。另外，藥品申報機(jī)構(gòu)必須向FDA遞交申明，說明本公司以及參與藥品研發(fā)，生產(chǎn)，檢測以及所有相關(guān)的機(jī)構(gòu)之前都不曾用過，現(xiàn)在也沒有使用，將來也永遠(yuǎn)不會錄用黑名單上的人員。而該申明是申報中必須的一份資料，如果沒有該申明，F(xiàn)DA不會接受該藥品申請，無論是仿制藥還是原研藥。

       該禁止令會刊登在FDA的官方刊物《聯(lián)邦公報》（Federal Register）上。其中有些禁令是暫時性的，但是只要是上了黑名單，哪怕只有半天時間，這個名字就刪不掉了。FDA的禁令每年會在官網(wǎng)更新，而整個美國的民眾可以直接向FDA寫郵件或者打電話索取。伯爵寫這個連載的時候，問FDA郵件要了一份，這里不方便公開。

       對于違反《仿制藥實(shí)施法案》中禁令的企業(yè)或者個人，F(xiàn)DA有權(quán)對他們處以一系列的強(qiáng)制手段，包括：

       （1） 民事罰金：如果制藥企業(yè)雇傭被禁人員，包括合同工，顧問等形式，企業(yè)將被罰款100萬美元，而被禁人員本身會被罰款25萬美元。（那可是1992年100萬美元，按照美國房價計算，在次貸危機(jī)開始之前，可以達(dá)到近2000萬美元。）

       （2） 對于個人的開放式禁止（Permissive Debarment）：對于尚未構(gòu)成強(qiáng)制禁止（Mandatory Debarment）級別的違法個人，F(xiàn)DA可以處以5年的開放式禁令，5年期間，被禁人員不得從事醫(yī)藥行業(yè)，之后可以回到該行業(yè)。

       （3） 對于企業(yè)的禁令：企業(yè)的禁止也可以是開放式或者強(qiáng)制禁止。如果第一次禁止的話，企業(yè)可能會在10年之內(nèi)不能申報藥品，如果再犯，就屬于強(qiáng)制禁止，終身不得遞交申請。

       （4） 產(chǎn)品召回：FDA有權(quán)召回產(chǎn)品，并且取消其銷售資格

       （5） 暫時性拒絕批準(zhǔn)：FDA如果發(fā)現(xiàn)某些申報不誠實(shí)，在調(diào)查期間可以暫時不批準(zhǔn)該申報。

       （6） 撤銷批準(zhǔn)：已經(jīng)批準(zhǔn)的仿制藥，如果其批準(zhǔn)方式有作假或者行賄現(xiàn)象或者公司不能按照申報資料生產(chǎn)出合格產(chǎn)品，F(xiàn)DA可撤銷該批準(zhǔn)。

       關(guān)于這些處罰，伯爵也很有興趣的翻了一下我國在2017年10月23日《藥品管理法》修正案以及同一天的《藥品注冊管理辦法》修訂稿的法律責(zé)任部分，即使是目前修訂后的法規(guī)，和FDA的懲罰機(jī)制相比，已經(jīng)越來越類似了。

       再來看看FDA對自己的要求。

       經(jīng)過這次丑聞之后，F(xiàn)DA將自己的行為準(zhǔn)則，職業(yè)道德全部公開在自己網(wǎng)站上。其中甚至細(xì)致到對于FDA官員休息日和家人在的外面家庭聚會燒烤的要求。至于工作中的要求，更是異乎尋常的嚴(yán)格：FDA的職員：不僅僅是審評員，官員，就連保潔，保安也包括在內(nèi)，不得直接或間接接受任何人，機(jī)構(gòu)和公司的禮品、錢財或其他商業(yè)上的好處：FDA核查人員到現(xiàn)場考核，一概拒絕被核查方的款待、宴請和禮物，核查過程可以喝被核查方的咖啡，茶和水等非酒精飲料，但是核查結(jié)束必須支付相應(yīng)的費(fèi)用，核查員必須向FDA遞交說明，說明上必須有核查員和被核查機(jī)構(gòu)的簽字說明（這一條雖然在FDA網(wǎng)站上有，但是伯爵遇到的FDA核查似乎沒有這么操作，核查結(jié)束后還很開心的去一起K歌了，并且不止一次。。。）；FDA官員被邀請參會講演，講演人員必須先自掏腰包，再向FDA報銷，不得收取出場費(fèi)和講演費(fèi)。

       FDA的官員不得和行業(yè)機(jī)構(gòu)人員有單獨(dú)私人相見的情況，無論是雙休日的家庭娛樂，還是商業(yè)會餐，不得單獨(dú)相見。甚至當(dāng)FDA官員入住某個酒店，如果該酒店有醫(yī)藥公司員工入住，F(xiàn)DA官員必須更換酒店，而平時工作中的溝通，完全通過FDA內(nèi)部的項目經(jīng)理和申請人溝通。這個俗稱物理隔斷。

       另外FDA職員不能和行業(yè)相關(guān)的上市公司或者私人公司有任何商業(yè)利益關(guān)系，包括董事，管理，顧問或者股票、期權(quán)持有人，如果有，必須清理干凈，并且FDA職員的親戚，配偶，子女也不得持有。

       在這一點(diǎn)，可以說一下另一位FDA的局長，萊斯特米爾斯克勞福德（Lester Mills Crawford）。這是一位獸醫(yī)博士，在2005年7月18日被喬治沃克布什，也就是小布什任命為FDA局長，但是這哥們在2005年9月份就被從位子上擼下去了，因為當(dāng)時他被發(fā)現(xiàn)持有多個Sysco公司（食品）和Kimberly-Clark公司（健康和保?。┮约癊mbrx公司（醫(yī)療器械）的價值2.87萬美元股票（折合人民幣20萬不到），而在2004年，他和他的妻子已經(jīng)申明不再持有這些股票了。但是這已經(jīng)構(gòu)成犯罪，克勞福德被指控撒謊，作偽證以及違反利益沖突法（Conflict-of-interest Law）。

       于是這位局長大人在2006年10月17日，被判處3年監(jiān)禁并且處罰金9萬美元。要知道克勞福德局長可是從1978年開始就在FDA工作，從獸藥審評中心主任開始到農(nóng)藥和食品核查部主任，再到食品和保健品部主任，然后到FDA副局長，代理局長，局長，同時他還是常春藤名校佐治亞大學(xué)臨床藥劑學(xué)系主任，國家食品加工協(xié)會副主席，美國獸藥學(xué)院執(zhí)行主任，還是一位職業(yè)獸醫(yī)?？梢哉f時榮譽(yù)等身的一位社會名流，現(xiàn)在局長先生為FDA以及美國醫(yī)藥行業(yè)兢兢業(yè)業(yè)奉獻(xiàn)了27年后落了這么一個下場。更加悲劇的是，被判處監(jiān)禁時，67歲的他已經(jīng)到了退休的年齡，完全可以安全退休，領(lǐng)取豐厚的養(yǎng)老金。（美國政府公務(wù)員的養(yǎng)老金要比企業(yè)職員的養(yǎng)老金多很多。）就是因為一個小聰明，晚節(jié)不保，而且一輩子的積累都沒有了。

       FDA不僅對在崗職員有嚴(yán)格要求，哪怕對于離職的官員，也有很多限制，官員離職后不得從事于自己曾經(jīng)審評或者參與審評的公司和項目。FDA的資深審評員哪怕離職后和行業(yè)也存在這種"不接觸"限制（No Contact）。這取決于官員曾經(jīng)的工作職責(zé)和薪水級別以及離職后的工作和之前在FDA工作的相關(guān)程度，不接觸的時間可以是一年，也可以是一輩子。另外，如果官員離職后就職于某一個公司，而該公司的某個藥品的審評或者某個項目的申報是經(jīng)過這個官員審核的，該官員必須向該公司匯報上述情況，如果隱瞞不報，請參考克勞福德局長的下場。

       之后我們再研究一下FDA對于藥品申報的要求

       1. 這個是最關(guān)鍵的一條就是審評員和申請人之間的正式會議系統(tǒng)。這個是從仿制藥丑聞中吸取的一個重大教訓(xùn)，當(dāng)審評員和申請人在不受控制和不受監(jiān)督的情況下進(jìn)行會談，最容易滋生行賄和腐敗。于是FDA要求申請人必須通過正式途徑發(fā)起會議要求，會議過程中會有FDA的項目經(jīng)理負(fù)責(zé)安排，并且不同類型的會議有不同的形式，時間以及其他要求，會后形成會議紀(jì)要，用于申報使用。伯爵看了一下FDA的會議類型，和我們國家的溝通交流幾乎一樣。

       2. 更為嚴(yán)格的排隊系統(tǒng)。不僅排隊號碼公開，審評員也會公開，并且審評員也需要排隊。這個有點(diǎn)不好理解，比如某一個仿制藥是第一個申報，那么會分配一個審評員，之后再來一個相同產(chǎn)品的仿制藥申報，那么排隊系統(tǒng)會自動分配給"下一個有空的審評員"（the next available reviewer）。FDA這一招很聰明，完全可以避免同一個審評員看兩個競爭對手的資料，而出現(xiàn)傾向。當(dāng)然這個系統(tǒng)在Hatch-Waxman法案通過之后就在實(shí)施，只是"下一個有空的審評員"沒有考慮到，所以出現(xiàn)了仿制藥丑聞。

       3. 立卷審查制度。簡單來說就是在審評員開始正式技術(shù)審評之前，先會看一下整套申報資料，資料內(nèi)容能不能構(gòu)成審評基礎(chǔ)，如果缺失大量數(shù)據(jù)或者有明顯的關(guān)鍵性問題，那么這個申請就直接被拒了，不給任何補(bǔ)充資料的機(jī)會。之所以建立立卷審查機(jī)制，是因為之前很多仿制藥申報為了趕時間，搶占180天的獨(dú)占期，會遞交很多假數(shù)據(jù)或者無效數(shù)據(jù)，只是為了占一個位子，之后在審評過程中再補(bǔ)充相關(guān)真實(shí)的數(shù)據(jù)，比如穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，全部規(guī)格的檢測報告，生物等效性數(shù)據(jù)等。立卷審查直接杜絕了仿制藥企業(yè)鉆這個空子。

       4. 成立獨(dú)立的仿制藥辦公室。之前的仿制藥辦公室只是藥物科學(xué)辦公室（Office of Pharmaceutical Sciences）一個分支。而成立獨(dú)立的仿制藥辦公室可以讓其仿制藥審評直接被FDA最核心最重要的部門：藥品審評和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research）關(guān)注到。因為之前作為一個分支性的辦公機(jī)構(gòu)，缺少關(guān)注使得很多審評過程中的技術(shù)問題一直拖著不被解決。

       5. 批準(zhǔn)前的現(xiàn)場核查制度。由于丑聞中，很多仿制藥公司在申報資料作假，因為當(dāng)時FDA并沒有批準(zhǔn)前的核查制度。這個制度的建立保證了數(shù)據(jù)的真實(shí)可靠性。

       6. 更加規(guī)范的生物等效性規(guī)定，包括試驗樣品留存，研究費(fèi)用以及物料臺賬的記錄，對CRO的核查等等，這些都是杜絕在做生物等效性試驗時作假，并且使用原研產(chǎn)品換包裝的手法來做研究。

       7. 成立監(jiān)察員辦公室，而該辦公室直接向FDA局長匯報。它負(fù)責(zé)接收處理所有審評過程中接收到的申請人的投訴和建議，并且直接和局長開會，投訴建議的內(nèi)容不得向任何FDA其他辦公室公開。其實(shí)這個辦公室可以理解為FDA的信訪辦。坦率的說，伯爵認(rèn)為，成立這個辦公室， 是一個雙贏的選擇，另外也可以看出FDA的一點(diǎn)私心。因為仿制藥丑聞的起源是邁蘭公司的投訴，而邁蘭的投訴直接繞開了FDA，遞交到司法委員會，于是一石激起千層浪，F(xiàn)DA被扒了個底朝天。原因就是邁蘭在最初向仿制藥辦公室投訴時，OGD打不完的太極拳，邁蘭就是吃不完的閉門羹，于是處于保護(hù)自己的利益，同時也是憤怒之下，邁蘭就捅到最上層了?，F(xiàn)在成立這個辦公室，一方面可以保護(hù)投訴人不被打擊報復(fù)，另一方面FDA也可以考慮怎么把問題扼殺在萌芽階段，而不用驚動華盛頓那幫人，否則部長截肢，局長離職，實(shí)在太恐怖了。

       從上述所有的新規(guī)定，我們也可以看出，F(xiàn)DA自己也認(rèn)識到此次仿制藥腐敗不是一個FDA官員和仿制藥公司造成的孤立事件，如同本文開頭所說，本質(zhì)上是體制上有漏洞。需要做的就是利用美國的立法體系如何把這些漏洞堵住。懲罰某個官員或者制裁某幾個制藥企業(yè)，可以在一段時間內(nèi)改善這些情況，時間長了，F(xiàn)DA中的官員和行業(yè)公司也許會用其他更加隱蔽的方式重新開始仿制藥丑聞。

       寫到這里，其實(shí)關(guān)于Hatch-Waxman法案的故事也就結(jié)束了，配合《仿制藥實(shí)施法案》（GDEA），Hatch-Waxman法案在法規(guī)體系，審評審批，科學(xué)技術(shù)中可能出現(xiàn)的各種漏洞都被堵住了，但是由于美國從國家成立之日開始一直到現(xiàn)在，都是自由市場經(jīng)濟(jì)執(zhí)行者和維護(hù)者。美國民眾對于FDA的要求也僅僅是保證療效可靠，質(zhì)量安全的藥品可以穩(wěn)定的供應(yīng)市場。對于原研藥和仿制藥在商業(yè)上的糾纏不休，合作或者競爭，這些都是商業(yè)方面的，整個美國市場包括美國國會并不贊成FDA的介入。但是對于市場上運(yùn)行的獨(dú)立經(jīng)濟(jì)單元，它們追求的是如何在法律的框架內(nèi)獲得的利益。所以，雖然Hatch-Waxman法案以及GDFA基本可以避免行業(yè)和行業(yè)，行業(yè)和官方以及官方內(nèi)部出現(xiàn)腐敗和丑聞，但是行業(yè)內(nèi)部還是出現(xiàn)了很多合法但是不合理的商業(yè)操作，并且新技術(shù)的出現(xiàn)，特別是生物類似藥的出現(xiàn)，越來越凸顯出Hatch-Waxman法案需要更新，只有這樣才能保證其設(shè)立的初衷：維持藥品，監(jiān)管，民眾，國家財政等各個方面的利益平衡。

       所以，伯爵在這次連載的最后一篇中，會著重描述一下Hatch-Waxman法案之后，一直到奧巴馬政府出臺《患者保護(hù)與平價醫(yī)療法案》（Patient Protection and Affordable Care Act, PPACA），Hatch-Waxman法案的漏洞和空白才得到了彌補(bǔ)，F(xiàn)DA對于整個仿制藥行業(yè)的監(jiān)管體系才算比較完善。

       敬請各位耐心等待最后一篇蛻變的白頭鷹（VIII）：未來已來。

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