2019年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)（AAN）年會(huì)于5月4日-10日在美國(guó)費(fèi)城舉行。此次會(huì)議上，諾華旗下基因治療公司AveXis公布了備受業(yè)界關(guān)注的基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec-xioi，AVXS-101）治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）多項(xiàng)臨床研究的中期數(shù)據(jù)，顯示Zolgensma在治療廣泛的SMA患者三項(xiàng)研究中獲得的積極結(jié)果。這些數(shù)據(jù)包括：1）來(lái)自I期STRONG研究的首批數(shù)據(jù)，顯示鞘內(nèi)（IT）給藥治療2型SMA患者改善了運(yùn)動(dòng)功能和運(yùn)動(dòng)里程碑成績(jī)；2）來(lái)自III期STR1VE研究新數(shù)據(jù)，繼續(xù)顯示出治療1型SMA患者延長(zhǎng)了無(wú)事件生存期、改善了運(yùn)動(dòng)功能和運(yùn)動(dòng)里程碑成績(jī)；3）來(lái)自III期SPR1NT研究的首批數(shù)據(jù)，顯示癥狀前治療的SMA患者的運(yùn)動(dòng)里程碑成績(jī)與正常發(fā)育一致。

       AveXis公司總裁David Lennon表示，“僅單次、一次性給藥治療，我們就觀察到了Zolgensma延長(zhǎng)患者的生存期、快速的運(yùn)動(dòng)功能改善和運(yùn)動(dòng)里程碑成績(jī)。如果不進(jìn)行治療，這些患者將永遠(yuǎn)無(wú)法體驗(yàn)到。AAN會(huì)上公布的這些可靠數(shù)據(jù)代表了越來(lái)越多的證據(jù)，支持將Zolgensma作為治療各種人群SMA的潛在基礎(chǔ)療法。”

       1）I期STRONG研究數(shù)據(jù)（截止2019年3月8日）

       該研究是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、劑量比較、多中心I期研究，旨在評(píng)估Zolgensma一次性鞘內(nèi)（IT）給藥治療2型SMA患者的安全性和耐受性，這些患者攜帶3個(gè)拷貝SMN2基因，能夠坐立但不能站立或行走。根據(jù)給藥時(shí)的年齡將患者分為2組：（1）6個(gè)月及以上、24個(gè)月以下患者組；（2）24個(gè)月及以上、60個(gè)月以下患者組。第一組的主要療效結(jié)果是無(wú)支撐站立能力≥3秒；第二組主要療效結(jié)果是Hammersmith運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分量表（HFMSE）評(píng)分與基線相比的變化。該研究正在評(píng)估3種給藥劑量。僅3/34（8.8%）的患者因AAV9抗體升高而被排除在外。

       研究結(jié)果顯示，接受治療后患者運(yùn)動(dòng)功能表現(xiàn)出改善，19例患者（第2組[12/12]以及第1組中7例在6-24個(gè)月給藥且年齡大到可以評(píng)估HFMSE的患者）在最后一次研究訪視（治療后5-12個(gè)月）時(shí)，HSMSE評(píng)分相對(duì)基線增加4.2分。第2組中，有一半（6/12）在給藥后1個(gè)月，HFMSE相對(duì)基線提高3分以上。

       自給藥后，根據(jù)Bayley-III總運(yùn)動(dòng)里程碑量表，在A劑量組和B劑量組中有10例患者達(dá)到了22項(xiàng)運(yùn)動(dòng)里程碑，包括2例獲得獨(dú)立站立能力的患者，其中一例在年輕組可獨(dú)立行走，另一例來(lái)自年長(zhǎng)組可在協(xié)助下行走。隨訪時(shí)間中位數(shù)為6.5個(gè)月。C劑量組因入組未完成，未公布療效數(shù)據(jù)。

       所有患者（n=30）均存活，發(fā)生2例嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件，均為轉(zhuǎn)氨酶升高。轉(zhuǎn)氨酶升高不良事件的發(fā)生率似乎低于靜脈注射Zolgensma的發(fā)生率。

       Avexis首席醫(yī)療官Olga Santiago博士表示，“在接受Zolgensma治療后平均僅6個(gè)月的數(shù)據(jù)顯示，2型SMA患者正在達(dá)到運(yùn)動(dòng)里程碑，包括站立和行走的能力?；谶@些早期、有希望的數(shù)據(jù)，我們計(jì)劃與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論，確定Zolgensma鞘內(nèi)給藥的注冊(cè)途徑。”

       2）III期STR1VE研究（截止2019年3月8日）

       STR1VE是一項(xiàng)正在進(jìn)行的、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、單劑量、多中心研究，旨在評(píng)估Zolgensma一次靜脈（IV）輸注在基因治療時(shí)年齡小于6個(gè)月的1型SMA患者中的療效和安全性。這些患者具有一個(gè)或兩個(gè)拷貝的SMN2備份基因且具有雙等位SMN1基因缺失或點(diǎn)突變的1型SMA患者。

       截止2019年3月8日，20例達(dá)到10.5個(gè)月年齡或在10.5個(gè)月之前停止研究的患者中，有19例（95%）在沒(méi)有永久性通氣的情況下存活。

       在15例達(dá)到13.6個(gè)月或在13.6個(gè)月之前停止研究的患者中，13名（87%）在沒(méi)有永久性通氣的情況下存活。未經(jīng)治療的自然史表明，只有50%和25%的1型SMA嬰兒在達(dá)到10.5個(gè)月大和13.6個(gè)月大時(shí)，能存活下來(lái)。中位年齡為14.4個(gè)月。如此前所披露的，1例患者死于呼吸衰竭，研究人員和獨(dú)立數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)認(rèn)為這與治療無(wú)關(guān)。這名患者在事件發(fā)生前已表現(xiàn)出明顯的運(yùn)動(dòng)改善，與輸注5個(gè)月后費(fèi)城兒童醫(yī)院嬰兒神經(jīng)肌肉疾病測(cè)試（CHOP-INTEND）評(píng)分相對(duì)基線提高27分。

       CHOP-INTEND評(píng)分在在治療后1個(gè)月、3個(gè)月、5個(gè)月時(shí)間點(diǎn)平均提高了6.9分、11.7分、14.3分，反映運(yùn)動(dòng)功能相對(duì)基線的改善。22例患者中有21例（95%）實(shí)現(xiàn)CHOP-INTEND評(píng)分≥40分。

       根據(jù)Bayley-III總運(yùn)動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)，接受Zolgensma治療的患者繼續(xù)達(dá)到運(yùn)動(dòng)里程碑，包括1例能夠爬行的患者、1例能夠站起來(lái)的患者和11例能夠在沒(méi)有支撐的情況下坐立至少30秒的患者，而這在1型SMA嬰兒自然史上從未達(dá)到。11例患者（50%）在平均年齡為11.9個(gè)月和治療后平均8.2個(gè)月時(shí)獲得了無(wú)支撐坐著的能力。該研究中的安全觀察結(jié)果與I期START研究一致。觀察到的不良事件包括轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板計(jì)數(shù)減少和血小板減少。

       3）III期SPR1NT研究數(shù)據(jù)（截止2019年3月8日）

       該研究是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、多中心研究，旨在評(píng)估Zolgensma一次性靜脈輸注治療攜帶2-3拷貝SMN2基因、≤6周的癥狀前SMA嬰兒的安全性和有效性。2份拷貝SMN2基因患者的主要指標(biāo)是18個(gè)月內(nèi)獨(dú)立靜坐時(shí)間≥30秒。3份拷貝SMN2基因患者的主要指標(biāo)是在24個(gè)月內(nèi)無(wú)支撐站立至少3秒。

       截至2019年3月8日，所有患者（18/18）均存活且無(wú)事件。在攜帶2份拷貝SMN2基因（n=8）的患者中，給藥后一個(gè)月，與基線相比，CHOP-INTEND平均改善8.9分，Bayley-III總運(yùn)動(dòng)平均得分在第2個(gè)月達(dá)到8.4分。本組所有患者均達(dá)到或保持了CHOP-INTEND評(píng)分50分，其中4例患者達(dá)到60分，3例患者達(dá)到64分。

       2拷貝SMN2基因患者達(dá)到了與年齡相適應(yīng)的運(yùn)動(dòng)里程碑，包括4例患者可以無(wú)支撐坐立30秒，1例患者可以在輔助下站立2秒以上。未經(jīng)治療的自然病史表明，2拷貝SMN2基因患者在沒(méi)有幫助的情況下永遠(yuǎn)不能達(dá)到坐立。隨訪時(shí)間中位數(shù)為5.4個(gè)月，平均年齡為6.1個(gè)月。

       SMA：三分天下

       Zolgensma是諾華在2018年5月豪擲87億美元收購(gòu)AveXis獲得的一款一次性SMA基因療法，目前正在接受美國(guó)FDA的優(yōu)先審查，今年5月將收到審查結(jié)果，在日本和歐盟預(yù)計(jì)今年上半年和下半年收到審查結(jié)果。基于START研究的強(qiáng)勁數(shù)據(jù)，Zolgensma將大概率獲得美日歐3大市場(chǎng)批準(zhǔn)。目前，市面上僅有一款SMA療法，即渤健的Spinraza，該藥是一種反義寡核苷酸類(lèi)藥物，2016年12月獲FDA加速批準(zhǔn)，上市一年即2017年銷(xiāo)售額達(dá)8.83億美元，2018年銷(xiāo)售額達(dá)17.24億美元。

       Zolgensma和Spinraza的競(jìng)爭(zhēng)備受業(yè)界關(guān)注。目前，Zolgensma僅申請(qǐng)了1型SMA，II、III型SMA申請(qǐng)預(yù)計(jì)今年晚些時(shí)候提交，而Spinraza獲批用于所有類(lèi)型SMA。

       有分析師指出，根據(jù)AAN年會(huì)數(shù)據(jù)，Zolgensma與Spinraza似乎具有可比的療效，但Spinraza需要每4個(gè)月一次鞘內(nèi)給藥，Zolgensma則僅需一次性給藥，具有一定的用藥優(yōu)勢(shì)。值得注意的是，SMA領(lǐng)域還有另一個(gè)極具競(jìng)爭(zhēng)力的口服產(chǎn)品，即羅氏的口服小分子SMN2剪接調(diào)節(jié)劑risdiplam，該藥治療1型、2型、3型SMA處于II/III期臨床，預(yù)計(jì)2019年下半年提交上市申請(qǐng)。銷(xiāo)售前景方面，科睿唯安之前預(yù)測(cè)，Zolgensma、Spinraza、risdiplam在2023年銷(xiāo)售額將分別達(dá)到20.8億美元、22.6億美元、11.6億美元。

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