今年年初，一條消息在醫(yī)藥圈廣為傳播，綠葉制藥的創(chuàng)新藥物注射用利培酮緩釋微球（LY03004）已進入NDA申報準備的最后階段。這款藥物有望成為我國首個在美國獲批的長效創(chuàng)新制劑。這是中國本土企業(yè)首次依靠制劑創(chuàng)新參與國際競爭，具有重要的意義。利培酮作為一個抗**病的老藥，經(jīng)歷多次化學結構和劑型的改良，降低了用藥的副作用和提升了患者的依從性，同時也延長了產(chǎn)品的生命周期，為制藥企業(yè)帶來了利潤?？?*病藥物的劑型改造升級不管對于原研企業(yè)還是仿制藥企業(yè)，一直是關注的重點。本文以三個抗**病藥物阿立哌唑、利培酮和奧氮平為例，淺析藥物劑型的改良升級過程。
一、阿立哌唑
劑型不斷改進，降低用藥頻率
因為特殊的用藥人群，所以提高患者的依從性一直是抗**病藥的關注重點，阿立哌唑從誕生之日起就一直在不斷的對劑型進行改造，用藥頻率也從最初的每日一次改為后來的一月一次，如圖1，患者的順應性大大提升。
阿立哌唑劑型改造歷史
插上科技的翅膀，開發(fā)數(shù)字化藥物
大冢制藥與合作伙伴美國數(shù)字醫(yī)藥公司Proteus開發(fā)了全球首個數(shù)字化藥物Abilify Mycite（含傳感器的阿立哌唑片），這是一款藥物-設備組合產(chǎn)品，由內(nèi)嵌了一款攝入性事件標記（IEM）傳感器的口服阿立哌唑片組成。
化學結構改造，延長產(chǎn)品生命周期
大冢和靈北將阿立哌唑進行了結構的改造得到Brexpiprazole(依匹哌唑)，如圖2，該藥用于重度抑郁癥輔助治療和**分裂癥。
仿制藥企業(yè)劑型改造分一杯羹
愛爾蘭公司Alkermes在2015年成功地將阿立哌唑開發(fā)成月桂酰阿立哌唑，將阿立哌唑開發(fā)成前藥，在阿立哌唑市場份額上分一杯羹。而且該公司在成功開發(fā)出新制劑后并沒有停滯不前，而是走上了自己的改造升級之路。ARISTADA INITIOTM采用Alkermes專有的納米晶體技術，與ARISTADATM相比，使用較小粒徑的緩釋制劑，以加快溶解速度，從而更快達到有效濃度。
二、利培酮
劑型改造延長給藥周期
利培酮和阿立哌唑一樣，通過劑型改造不斷延長藥物的用藥周期，從最初的普通片的一天兩次到后來的肌肉注射緩釋微球的兩周一次，再到現(xiàn)在的棕櫚酸帕利哌酮的三個月一次。各種緩釋手段的運用，將緩釋效果推向了極致,如圖3。三個月用一次的藥物，一年只需要用四次，對于患者來說，順應性得到了極其顯著的提高。
利培酮劑型改造歷史
從代謝產(chǎn)物尋找新藥
帕利哌酮又名9-羥利培酮，是利培酮的主要代謝產(chǎn)物。其藥理活性較利培酮低，但是其具有更短的半衰期和更高的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。而帕利哌酮與棕櫚酸成酯后變成棕櫚酸帕利哌酮，如圖4，該藥溶解度變得極低，結合納米晶體制劑技術可制備成混懸注射劑，顯著延長了給藥周期。
仿制藥企業(yè)爭相布局開發(fā)
目前有大量的仿制藥廠家對其利培酮進行仿制，而其中又有不少公司嘗試對其劑型進行改造，除了本文開頭講到的綠葉制藥開發(fā)利培酮新制劑，Indivior公司開發(fā)了皮下注射的緩釋混懸劑，劑型和給藥方式都發(fā)生了改變，用藥頻率也延長為一個月一次，如圖3。
三、奧氮平
奧氮平和前兩個介紹的藥一樣，通過不同的劑型的改造延長了給藥周期，普通片最初需要給藥1-2次每天，而開發(fā)成肌肉注射的混懸劑之后，給藥周期延長到2-4周每次，如圖5。同時該藥和鹽酸氟西汀制成復方制劑，用于治療雙相性**障礙引起的抑郁發(fā)病。
奧氮平劑型改造歷史
總結
通過上述三個藥的對比分析可以發(fā)現(xiàn)，國外藥企開發(fā)的新藥上市后會對其劑型一直進行改造升級。目前我國新藥開發(fā)處于歷史的新階段，越來越多的新藥上市，將來也會有更多的新藥上市，如何進行劑型或者化學結構的改造，增加患者的順應性，延長產(chǎn)品的生命周期，應該也會受到更多的重視。此外，我們可以發(fā)現(xiàn)，很多的仿制藥企業(yè)，通過劑型的改造，異軍突起，這也是目前國內(nèi)企業(yè)以相對較低的成本進軍國際高端仿制藥市場的可行策略之一。
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