2019年05月07日，豪森藥業(yè)重磅糖尿病產(chǎn)品長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑聚乙二醇洛塞那肽（商品名孚來美）上市，適應(yīng)癥為II型糖尿病，每周注射一次，聚乙二醇洛塞那肽是繼阿斯利康/三生制藥艾塞那肽微球（商品名百達(dá)揚(yáng)，Bydureon），禮來度拉糖肽 (商品名度易達(dá)，Trulicity) 之后第3款中國獲批上市的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑。
目前，豪森糖尿病業(yè)務(wù)中，首仿品種孚來迪（瑞格列奈）是其核心產(chǎn)品，同時(shí)也為首個(gè)通過一致性評(píng)價(jià)的瑞格列奈片仿制藥，國內(nèi)市場(chǎng)占有率約為22.7%；自主開發(fā)的聚乙二醇洛塞那肽的上市將會(huì)明顯優(yōu)化豪森糖尿病業(yè)務(wù)，給業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)帶來長(zhǎng)久驅(qū)動(dòng)力！
本文關(guān)注GLP-1R激動(dòng)劑長(zhǎng)效機(jī)制，全球GLP-1受體激動(dòng)劑市場(chǎng)，并簡(jiǎn)述主要幾款GLP-1受體激動(dòng)劑的市場(chǎng)業(yè)績(jī)！
一．豪森藥業(yè)重磅糖尿病創(chuàng)新藥：聚乙二醇洛塞那肽
截至目前，全球主要有4款已獲批上市的GLP-1R激動(dòng)劑藥物，分別為Bydureon (艾塞那肽微球)，Tanzeum (阿必魯肽)，Trulicity (度拉糖肽) 以及Ozempic(索馬魯肽)。
2007年，CDE承辦聚乙二醇洛塞那肽IND申請(qǐng)，2016年05月，豪森完成聚乙二醇洛塞那肽3期臨床，2017年12月，CDE承辦該藥物上市申請(qǐng)，歷時(shí)近12年，聚乙二醇洛塞那肽終于獲批上市，聚乙二醇洛塞那肽是豪森藥業(yè)近年開發(fā)出的一款重磅糖尿病產(chǎn)品。
豪森藥業(yè)招股說明書
聚乙二醇洛塞那肽3期臨床試驗(yàn)信息：
臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)
聚乙二醇洛塞那肽核心專利為CN103492412B，專利批露了分枝型PEG修飾的GLP-1類似物及其可藥用鹽、制備方法、含有治療有效量的該類似物的藥物組合物，及其制備治療和/或預(yù)防II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。其他內(nèi)容敬請(qǐng)參考專利內(nèi)容。
二．長(zhǎng)效GLP-1R激動(dòng)劑長(zhǎng)效機(jī)制
截至目前，全球范圍內(nèi)，已有5款長(zhǎng)效GLP-1R激動(dòng)劑獲批上市，分別為艾塞那肽微球、albiglutide、度拉糖肽、索馬魯肽以及豪森藥業(yè)的聚乙二醇洛塞那肽。
全球已獲批上市的長(zhǎng)效GLP-1R激動(dòng)劑
天然GLP-1：
HA↓ EGTFTSDV SSYLEGQAAK EFIAWLVKGR G
GLP-1是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種"腸促胰素"，能夠刺激胰島素分泌，但是，天然GLP-1容易被體內(nèi)DPP-IV降解，降解位點(diǎn)是HA|EG，半衰期很短。
因此，1. 阻斷DPP-IV降解；2. 同時(shí)，增加半衰期是GLP-1類似物的長(zhǎng)效機(jī)制。具體的：
1. 艾塞那肽微球
序列與艾塞那肽一致，破壞了DPP-IV降解位點(diǎn)，長(zhǎng)效機(jī)制主要是依賴于其微球遞送技術(shù)，延長(zhǎng)了半衰期，可一周注射一次；
2. albiglutide
albiglutide同樣破壞了DPP-IV降解位點(diǎn)，具有兩個(gè)拷貝的GLP-1，并與人白蛋白融合，構(gòu)成長(zhǎng)效制劑；
3. 度拉糖肽
度拉糖肽則一方面破壞了DPP-IV降解位點(diǎn)，另一方面通過柔性的(G)4S linker融合了IgG4 Fc，延長(zhǎng)半衰期；
4. 索馬魯肽
索馬魯肽同樣是一種GLP-1類似物，GLP-1的8位氨基酸突變?yōu)?-氨基異丁酸，破壞了DPP-IV降解位點(diǎn)；同時(shí)，26位賴氨酸處與脂肪酸酰化，增加與血漿白蛋白結(jié)合，延長(zhǎng)半衰期；
摘自說明書
5. 聚乙二醇洛塞那肽
聚乙二醇洛塞那肽則從洛塞那肽改造而來，不同的是，第8位突變?yōu)镈-Ala，阻斷了DPP-IV降解；另外，以賴氨酸為接頭，在半胱氨酸位點(diǎn)，將其PEG化，PEG構(gòu)型兩分枝，合成了聚乙二醇洛塞那肽。具體見下圖。
分子結(jié)構(gòu)：
摘自專利CN103492412B
三．全球GLP-1R激動(dòng)劑市場(chǎng)迅速擴(kuò)容
根據(jù)筆者的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2008年-2018年，全球糖尿病市場(chǎng)規(guī)模在400億美元左右，其中，胰島素產(chǎn)品占比在50%左右。
弗若斯特沙利文資料，2017年全球范圍約有4.53億糖尿病患者，中國居首，2017年，中國糖尿病市場(chǎng)規(guī)模約為512億元，其中，DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT-2抑制劑中國銷售額為18億人民幣，市場(chǎng)份額為3.4%；相比較而言，全球范圍內(nèi)，3類產(chǎn)品銷售額為178億美元，市場(chǎng)份額46.4%。
近幾年，能夠明顯看出，GLP-1R激動(dòng)劑在快速擴(kuò)容，根據(jù)IMS2018年一份資料顯示，2008年-2018年，GLP-1R激動(dòng)劑復(fù)合年均增長(zhǎng)率35.7%，目前仍在快速擴(kuò)容，2018年，GLP-1R激動(dòng)劑全球銷售額約80億美元，市場(chǎng)份額約占20%。
摘自諾和諾德官網(wǎng)
GLP-1R激動(dòng)劑全球銷售額
正如上文所述，GLP-1R激動(dòng)劑如日中天，正在快速擴(kuò)容，這其中，度拉糖肽和索馬魯肽是兩款市場(chǎng)潛力的GLP-1R激動(dòng)劑，其中禮來度拉糖肽更是連年高速增長(zhǎng)，2019年，其銷售額必將超過諾和諾德利拉魯肽，成為最為暢銷的長(zhǎng)效GLP-1R激動(dòng)劑。
長(zhǎng)效GLP-1R激動(dòng)劑是未來糖尿病市場(chǎng)發(fā)展?jié)摿Φ漠a(chǎn)品，而中國國內(nèi)GLP-1R激動(dòng)劑市場(chǎng)仍未發(fā)掘，因此，豪森藥業(yè)聚乙二醇洛塞那肽的上市將會(huì)明顯優(yōu)化豪森糖尿病業(yè)務(wù)，給業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)帶來長(zhǎng)久驅(qū)動(dòng)力！
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