新型蛋白降解技術(shù)可靶向細胞外蛋白

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來源：藥明康德

2019-05-13

今年3月底，藥明康德合作伙伴Arvinas公司宣布，該公司開發(fā)的靶向蛋白降解劑ARV-110在1期臨床試驗中啟動患者給藥。這標志著靶向蛋白降解劑這一新的治療模式第一次進入人類臨床試驗。

日前，Arvinas公司的科學(xué)創(chuàng)始人Craig Crews博士的實驗室又傳來好消息，Crews博士的研究團隊開發(fā)出一種名為ENDTAC的靶向蛋白降解技術(shù)平臺，將蛋白降解技術(shù)擴展到靶向細胞外蛋白，有望進一步擴展這一創(chuàng)新治療模式的適用范圍。他們的研究發(fā)表在ACS Central Science雜志上。

靶向蛋白降解療法是備受業(yè)界關(guān)注的創(chuàng)新治療模式。這種小分子靶向降解劑可以利用細胞自身的蛋白酶體（proteosome）來降解致病蛋白。然而，這種通常被稱為PROTACs的蛋白降解技術(shù)只能靶向細胞內(nèi)蛋白。而諸如生長因子、細胞因子等細胞外蛋白可以通過與細胞表面的受體相結(jié)合，在多種疾病中引發(fā)異常信號傳導(dǎo)。那么，能否設(shè)計一種降解技術(shù)來靶向與疾病相關(guān)的細胞外蛋白呢？

Crews博士率領(lǐng)的研究團隊利用細胞的內(nèi)吞作用（endocytosis）和溶酶體（lysosome）介導(dǎo)的蛋白降解設(shè)計出了靶向降解細胞外蛋白的新技術(shù)平臺。受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用能夠?qū)⑴c細胞表面受體結(jié)合的蛋白“吞入”細胞內(nèi)部，內(nèi)吞作用形成的內(nèi)體與溶酶體的結(jié)合能夠?qū)?nèi)體攜帶的蛋白降解。

Crews博士的團隊設(shè)計出一種稱為ENDTAC的雙特異性小分子。它的一端可以與細胞外靶點蛋白結(jié)合，另一端能夠與細胞表面介導(dǎo)內(nèi)吞作用的受體相結(jié)合，這種分子通過將需要降解的細胞外蛋白與細胞表面的受體連接起來，觸發(fā)內(nèi)吞過程，將靶點蛋白“吞入”細胞中通過溶酶體降解。

在這篇科學(xué)論文中，研究人員進行了概念驗證實驗。他們設(shè)計了一種ENDTAC分子，一端可以與細胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體CXCR7結(jié)合，另一端可以與一款重組GFP蛋白相結(jié)合。在天然狀況下，CXCR7受體本身不斷被內(nèi)吞并且將與之結(jié)合的化學(xué)因子遞送到溶酶體中降解。實驗結(jié)果表明，ENDTAC分子能夠引起GFP蛋白被內(nèi)吞并且被溶酶體降解。細胞表達的CXCR7受體水平越高，ENDTAC分子引發(fā)的GFP蛋白降解效果越好。

“PROTACs的一個局限性是它們無法靶向細胞外蛋白，”Arvinas公司企業(yè)發(fā)展副總裁Randy Teel先生說：“任何能夠讓我們將降解機制擴展到細胞外的手段都非常令人興奮。”

Arvinas的首席科學(xué)官Ian Taylor博士表示，這一技術(shù)平臺可以擴展到使用其它細胞表面受體來介導(dǎo)內(nèi)吞和蛋白降解過程——“我們正在考量還有哪些其它受體可以為我們所用”。

PROTACs技術(shù)的優(yōu)點就是它為靶向“不可成藥”的細胞內(nèi)蛋白提供了新的靶向方法。我們期待新的ENDTAC分子能夠提供靶向細胞外靶點的新途徑。

參考資料：

[1] Arvinas, Palleon founders extend targeted degraders outside the cell. Retrieved May 10, 2019, from https://www.biocentury.com/bc-innovations/translation-brief/2019-05-10/how-endtacs-and-lytacs-expand-reach-targeted-protein-

[2] Nalawansha et al, (2019). Targeted Protein Internalization and Degradation by ENDosome TArgeting Chimeras (ENDTACs). Retrieved May 10, 2019, from https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acscentsci.9b00224

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