為呼吁人們重視血管健康，警惕動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD），5月18日被設(shè)立為“全國(guó)血管健康日”。血管是人體重要的“運(yùn)輸通道”，但血液中有個(gè)危險(xiǎn)因子，俗稱“壞”膽固醇（低密度脂蛋白膽固醇，LDL-C），它會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，日積月累堵住血液流動(dòng)的關(guān)鍵通道，觸發(fā)冠心病、心肌梗死、卒中等令人不寒而栗的心血管事件，威脅生命。

       面對(duì)給血管“添堵”的LDL-C，有哪些降脂藥物相繼問(wèn)市，讓患者看到血脂達(dá)標(biāo)、降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的希望？一起沿著“壞”膽固醇被發(fā)現(xiàn)的歷史軌跡，盤點(diǎn)那些守護(hù)血管健康的“衛(wèi)士”。

       早在20世紀(jì)60年代，科研人員提出了“沒有膽固醇就沒有動(dòng)脈粥樣硬化”的理論1。1985年生物化學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了危險(xiǎn)因子LDL顆粒（低密度脂蛋白顆粒），在脂蛋白將脂質(zhì)運(yùn)送到全身發(fā)揮生理作用的過(guò)程中，部分脂質(zhì)（如LDL-C）沉積在動(dòng)脈壁，造成動(dòng)脈粥樣硬化2。而后，能讓LDL顆粒水平維持在適當(dāng)范圍內(nèi)的LDL受體（LDLR）也被發(fā)現(xiàn)：當(dāng)血液經(jīng)過(guò)肝 臟時(shí)，LDLR會(huì)結(jié)合LDL顆粒，帶LDL顆粒到溶酶體里降解，之后LDLR再返回細(xì)胞表面，結(jié)合更多LDL顆粒，循環(huán)往復(fù)，進(jìn)而降低血漿中LDL-C的水平2。

       科學(xué)家們對(duì)膽固醇由淺入深的探索，并揭露了它是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的“始作俑者”之一。由此，“降脂江湖”中也陸續(xù)問(wèn)市降脂藥物，它們的藥理機(jī)制直指LDL-C……

       問(wèn)市背景：

       他汀的問(wèn)市，是基于羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA）還原酶的發(fā)現(xiàn)5，它當(dāng)時(shí)被認(rèn)定是膽固醇合成重要的限速酶之一。1978年，科學(xué)家們又證實(shí)了一種化學(xué)物質(zhì)能夠有效抑制HMG-CoA還原酶的活性，該化學(xué)物質(zhì)就是他汀5。此等重磅發(fā)現(xiàn)打開了降脂藥在臨床廣泛應(yīng)用的大門。

       降脂招式：

       他汀類藥物通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶，減少膽固醇的合成，繼而上調(diào)LDLR推動(dòng)促進(jìn)LDL顆粒的分解代謝,還同時(shí)可以輔助降低甘油三酯（TG）水平，輕微增加“好”膽固醇（HDL-C）的濃度6。

       主要代表：

       辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀

       他汀一問(wèn)市便迅速成為市場(chǎng)焦點(diǎn)，是當(dāng)時(shí)臨床中對(duì)抗LDL-C，降低心血管事件的有效方式。但隨著他汀在臨床中擴(kuò)大應(yīng)用，局限性也逐漸顯露7。常規(guī)劑量的他汀對(duì)LDL-C的降幅約為50%8，即便他汀劑量加倍，LDL-C水平只能再降低6%，且中國(guó)人群對(duì)高強(qiáng)度他汀耐受性相對(duì)差，因高劑量他汀所致的不良反應(yīng)發(fā)生率高9。

       他汀治療對(duì)于部分高血脂患者來(lái)說(shuō)仍存在瓶頸。在已接受他汀治療的病患中，還有很多ASCVD高?；颊叩腖DL-C水平不能達(dá)標(biāo)10，有效控制疾病的需求亟待解決。于是臨床上開始采用其他降脂手段，為降低LDL-C水平帶來(lái)新的解決方案。

       降脂招式：

       膽固醇吸收抑制劑顧名思義，是從抑制膽固醇吸收的原理出發(fā)。它與小腸壁上的L1型尼曼匹克樣蛋白1（NPC1L1）結(jié)合,選擇性地強(qiáng)效抑制小腸膽固醇和植物甾醇的吸收12。

       主要代表：

       依折麥布

       臨床上推薦依折麥布10mg/d與常規(guī)劑量他汀聯(lián)用，可進(jìn)一步降低心血管事件13。然而，“他汀+依折麥布”對(duì)LDL-C的進(jìn)一步降幅約為20%14，仍無(wú)法滿足“LDL-C低一些更好一些”的期望15。

       他汀的基石地位不可否認(rèn)，而劑量翻倍產(chǎn)生的“6%瓶頸”和不良反應(yīng)困境亟待解決。膽固醇吸收抑制劑在一定程度上提升降脂治療，但其對(duì)LDL-C降幅有限，仍無(wú)法有效滿足相當(dāng)部分患者的降脂需求。

       終于，一種生物降脂藥物于21世紀(jì)問(wèn)世，給大幅度降脂治療、ASCVD防控帶來(lái)全新解決方案，翻開血脂管理的全新篇章。

       上市背景：

       PCSK9抑制劑研發(fā)背景，也要從一種酶說(shuō)起，它就是前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/Kexin 9型（PCSK9），是肝 臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶6。

       PCSK9是2003年被首次報(bào)道出來(lái)，由來(lái)自加拿大和法國(guó)的科研人員們通過(guò)實(shí)驗(yàn)和家系研究發(fā)現(xiàn)18。PCSK9與LDLR結(jié)合，干擾LDLR的再循環(huán)，降低肝 臟清除血液中LDL-C的能力19，從而導(dǎo)致LDL-C濃度增高，使得心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加。這讓PCSK9成為降脂治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

       2007年，來(lái)自美國(guó)安進(jìn)公司的科研團(tuán)隊(duì)第一次解析并報(bào)道了PCSK9的晶體結(jié)構(gòu)，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)PCSK9是通過(guò)與LDLR的緊密結(jié)合發(fā)揮作用的20。

       降脂招式：

       PCSK9抑制劑依洛尤單抗是一種人單克隆免疫球蛋白G2，它能夠阻斷PCSK9介導(dǎo)的LDLR在肝內(nèi)降解，從而讓LDLR的數(shù)量增加，這樣LDL-C的代謝能更有效地運(yùn)轉(zhuǎn)起來(lái)，進(jìn)而增進(jìn)LDL-C的攝取和清除，降低血漿內(nèi)LDL-C的水平。

       依洛尤單抗注射液已于2019年1月在我國(guó)獲批用于降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，也是目前中國(guó)唯一獲批的PCSK9抑制劑，并且已于全國(guó)各城市落地，惠及廣大動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者，開啟了降脂新時(shí)代。21

       PCSK9抑制劑憑其安全性、有效性被稱為“繼他汀后，發(fā)展前景的降脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物22”。作為在國(guó)內(nèi)唯一獲批的PCSK9抑制劑，依洛尤單抗注射液的調(diào)脂所用更是受到廣泛關(guān)注。一項(xiàng)納入了27,564名患者的心血管結(jié)局研究（FOURIER)結(jié)果顯示，依洛尤單抗在他汀基礎(chǔ)上，進(jìn)一步降低LDL-C水平平均達(dá)59%20，并顯著降低相關(guān)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

       此外，一項(xiàng)納入了共計(jì)4465例LDL-C升高的患者的OSLER-1研究數(shù)據(jù)，在2018年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）科學(xué)會(huì)議上發(fā)布，研究表明依洛尤單抗安全耐受性良好，在長(zhǎng)達(dá)5年的治療期間，不良事件保持穩(wěn)定或下降，沒有發(fā)現(xiàn)新增的不良事件23。

       正因依洛尤單抗長(zhǎng)期管理LDL-C的有效性顯著，醫(yī)界評(píng)估其能從經(jīng)濟(jì)層面為廣大極高危ASCVD患者家庭減輕就醫(yī)經(jīng)濟(jì)壓力。據(jù)調(diào)研模型分析，若中國(guó)高危ACSVD人群接受依洛尤單抗治療，預(yù)計(jì)可避免每年大量的心血管事件發(fā)生，從而將降低因心血管事件而產(chǎn)生的死亡案例，進(jìn)而縮減由此產(chǎn)生的高額醫(yī)療費(fèi)用支出24。

       由此不難看出，高危ASCVD患者家庭經(jīng)歷著面臨疾病和死亡的痛苦，更負(fù)擔(dān)著沉重的經(jīng)濟(jì)壓力。他們期待有效和可負(fù)擔(dān)的降脂療法將他們從負(fù)擔(dān)中解救。正如中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院顧東風(fēng)院士在“2019中國(guó)血脂管理高峰論壇”中的呼吁：“醫(yī)保部門應(yīng)加快藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估，讓優(yōu)質(zhì)的藥物以老百姓負(fù)擔(dān)得起的價(jià)格覆蓋到更多的人群，造福老百姓。25”

       縱觀歷史，從膽固醇被發(fā)現(xiàn)至如今創(chuàng)新型降脂藥物的應(yīng)用，百年來(lái)人們不斷與這一“沉默的殺手”抗?fàn)幹?；從非藥物治療的外科手術(shù)，到他汀的問(wèn)市，突破性地開啟藥物降脂治療的大門；從PCSK9的發(fā)現(xiàn)到依洛尤單抗的獲批，更是為當(dāng)代人的血脂管理提供“突破瓶頸”式的解決方案。

       降脂藥物堅(jiān)守著保護(hù)“生命涌動(dòng)通路”的初心，治療機(jī)制不斷創(chuàng)新，讓患者的高LDL-C水平得以顯著改善，降低他們罹患致命心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

       在“血管健康日”這天，每個(gè)人都有必要切實(shí)地關(guān)心自己和家人的血管健康狀況，從了解“壞”膽固醇和降低“壞”膽固醇療法開始，主動(dòng)管理血管健康。這樣，緩解我國(guó)心血管疾病嚴(yán)峻現(xiàn)狀，提升國(guó)人心血管健康整體水平的愿景或許將很快實(shí)現(xiàn)。

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