《科學》子刊：改良基因療法科學家為病毒裝上“別吃我”信號

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來源：藥明康德

2019-05-27

目前，多項治療血友病的基因療法在臨床后期試驗中接受檢驗。這些基因療法大多使用腺相關病毒（AAV）作為基因療法的載體。

目前，多項治療血友病的基因療法在臨床后期試驗中接受檢驗。這些基因療法大多使用腺相關病毒（AAV）作為基因療法的載體。然而，使用這一載體的一個潛在局限性是，大多數(shù)人由于曾經受到AAV感染，身體中已經存在針對AAV的抗體，這種已經存在的免疫力可能讓基因療法失效。

另一種基因療法常用的病毒載體是慢病毒（LV），雖然身體中已經對LV產生免疫力的人們相對更少，但是意大利San Raffaele Telethon基因療法研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，人體中的白細胞可能在LV載體發(fā)揮遞送基因療法的作用之前就將它們吞吃掉。

為了改進LV載體的效果，研究人員想出了一個欺騙白細胞的方法，他們在LV載體表面裝上了一個“別吃我”的信號。這項研發(fā)發(fā)表在近期的Science Translational Medicine上。

CD47蛋白是人體中抑制吞噬細胞功能的天然抑制蛋白。腫瘤細胞經常通過在細胞表面提高CD47的表達，向吞噬細胞發(fā)出“別吃我”的信號。生物技術公司Forty-Seven就以開發(fā)靶向CD47的抗癌療法而出名。而在這項研究中，研究人員反其道而行之，提高在LV載體表面的CD47水平。

LV脫離寄生的宿主細胞時，會在病毒衣殼蛋白外面披上一層宿主細胞的細胞膜。意大利的研究人員利用這一特點，在培養(yǎng)LV載體的細胞中高度表達CD47蛋白。這樣，這些細胞產生的LV載體表面的細胞膜上也帶有高水平的CD47蛋白。

▲攜帶高水平CD47的LV載體（右圖，Credit: M. Milani et al.,Science Translational Medicine）

在體外細胞培養(yǎng)模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)這些攜帶高水平CD47的LV更不容易被人類巨噬細胞吞食。而且在小鼠的血友病模型中，它們也更不容易被小鼠體內的其它吞噬細胞吃掉。在非人靈長類模型中，攜帶高水平CD47的LV載體也能夠更好地躲過吞噬細胞的攻擊，在肝臟中完成高水平的轉基因表達。

研究人員表示，攜帶高水平CD47的LV載體可能成為治療血友病和其它疾病的有效策略。

參考資料：

[1] Improving viral vectors for hemophilia gene therapies by tricking the immune system. Retrieved May 24, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/improving-viral-vectors-for-hemophilia-gene-therapies-by-tricking-immune-system

[2] Milani et al, (2019). Phagocytosis-shielded lentiviral vectors improve liver gene therapy in nonhuman primates. Science Translational Medicine，DOI: 10.1126/scitranslmed.aav7325

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