6月11日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布重組人凝血因子Ⅷ臨床試驗技術(shù)指導原則和重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗技術(shù)指導原則的通告，以規(guī)范和指導重組人凝血因子Ⅷ和重組人凝血因子Ⅸ制品臨床試驗的實施，促進該類制品的良性發(fā)展。
血友病是一種凝血因子缺乏的遺傳性疾病，目前主要的治療手段為相應因子的替代治療，已上市產(chǎn)品主要是血源性凝血因子和基因重組類凝血因子。
藥物綜合數(shù)據(jù)庫PDB顯示，隨著更多血友病患者趨向選擇預防性治療，凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ制品的需求量也相應增加。與血源性凝血因子相比，重組產(chǎn)品無原料血漿的限制，并可降低病毒感染的風險。
數(shù)據(jù)來源：PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫
根據(jù)新藥研發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫（CPM）顯示，目前國內(nèi)有多家企業(yè)正在積極進行重組人凝血因子Ⅷ制品的研發(fā)和申報。
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而重組人凝血因子Ⅸ在國內(nèi)僅有四川遠大蜀陽藥業(yè)1家進行了臨床注冊。
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同時國外多家企業(yè)也申報了重組人凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ制品的進口注冊。
針對重組人凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ制品的臨床試驗，國內(nèi)尚無相關(guān)指導原則進行規(guī)范指導，CDE于2017年啟動了《重組人凝血因子Ⅷ臨床試驗技術(shù)指導原則》、《重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗技術(shù)指導原則》的起草。并于2017年11月30日召開專家會對初稿內(nèi)容進行了討論。會后形成的征求意見稿于2018年4月19日至2018年5月18日期間在CDE網(wǎng)站上廣泛征求意見。2018年9月20日，CDE組織召開專家會對反饋意見的相關(guān)內(nèi)容進行了討論，形成了本指導原則定稿。
兩個指導原則的目的是為了更好地規(guī)范、引導重組人凝血因子Ⅷ和重組人凝血因子Ⅸ制品臨床試驗的實施，促進該類制品的良性發(fā)展。指導原則分為前言、適用范圍、研究概述、上市前研究、上市后研究、生產(chǎn)工藝變更制品的研究和風險管理計劃七個方面。需要指出的是，本指導原則是根據(jù)國內(nèi)外以往重組人凝血因子Ⅷ和重組人凝血因子Ⅸ的臨床研究結(jié)果和經(jīng)驗而提出的有關(guān)臨床研究中的建議和應注意的問題。論及的內(nèi)容可能無法涵蓋臨床研究的所有方面，對于實際應用中的特定制品和特定問題，應視具體情況具體研究決定。本指導原則亦將隨科學技術(shù)發(fā)展和經(jīng)驗積累而逐步完善。
（一）指導原則的適用范圍
鑒于血源性凝血因子與重組凝血因子的來源、工藝等均有較大差異，因此本指導原則集中于重組產(chǎn)品。血源性凝血因子的要求可在參照2016年專家會討論結(jié)果的基礎(chǔ)上，增加PK/PD試驗的要求，即，血源性凝血因子Ⅷ的安全有效性研究要求至少50例單臂試驗，包括12例PK/PD試驗，血源性凝血因子Ⅸ的安全有效性研究要求30例單臂試驗，包括12例PK/PD試驗。
（二）PUPs人群臨床試驗要求
PUPs人群的臨床研究可在重組凝血因子上市后再進行，其中，樣本量要求：重組人凝血因子Ⅷ可評價病例至少30例，重組人凝血因子Ⅸ可評價病例至少20例。
（三）PTPs暴露日收集
PTPs基線暴露日采用≥150EDs的標準（＜6歲患者要求≥50EDs），受試者是否滿足PTPs定義須經(jīng)研究者確認，不認可患者主訴和確診/治療年限。
（四）安全有效性研究與PK研究的研究程序
建議首先開展單次給藥的PK 研究，且設(shè)置≥2個劑量組，以了解產(chǎn)品的藥代動力學特征和初步安全性。單次PK試驗完成后可考慮開展按需和預防性治療研究，重復給藥的PK試驗可考慮在預防性治療研究中開展。按需治療和預防性治療的安全有效性研究不需要等待完成給藥3—6個月的重復PK試驗后再開展。
（五）手術(shù)患者的納入
考慮到受試者的安全性，建議僅納入擇期手術(shù)患者考察凝血因子的有效性和安全性。
（六）抑制物不良反應報告
所有類型的抑制物均需報告SAE，并需在臨床試驗方案中明確出現(xiàn)抑制物的后續(xù)處置方案。
（七）兒童患者（＜12歲）試驗
兒童試驗應在≥12歲受試者中獲得部分數(shù)據(jù)后開展。考慮到兒童受試者的依從性，可適當減少其PK試驗中的采血點。研究者可考慮在預防性治療臨床試驗中，進行兒童重復給藥的PK研究。兒童受試者中的臨床試驗應按照年齡分為兩組：＜6歲組；≥6歲且＜12歲組（重組凝血因子IX可不分年齡亞組）。
另外對指導原則中前后文一致、措辭及語序問題進行了部分修改，詳見兩個指導原則中的具體內(nèi)容。
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