“長(zhǎng)生不老”是歷代君王的夢(mèng)想，而如何延緩衰老帶來的不良影響，維護(hù)老年人群的健康，是當(dāng)代醫(yī)藥工作者試圖攻克的重要課題。近年來的研究表明，一項(xiàng)獲得諾貝爾獎(jiǎng)的科學(xué)技術(shù)可能成為緩解衰老速度的關(guān)鍵！
罕見的成人早衰癥
而揭示這一諾獎(jiǎng)技術(shù)抗衰老潛力的研究，源于對(duì)早衰癥患者的研究。這些患者的身體高速衰老，在他們40多歲時(shí)，身體會(huì)出現(xiàn)80歲老人中才會(huì)出現(xiàn)的衰老癥狀。也正是由于他們衰老的速度顯著加快，讓這一疾病成為研究衰老的重要模型。
這種疾病稱為維爾納綜合征（Werner Syndrome）的早衰癥。它是一種隱性遺傳病，患者在名為WRN的基因上出現(xiàn)變異，而這一基因在維持細(xì)胞中DNA的復(fù)制、折疊和修復(fù)方面具有重要的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，WRN蛋白功能的異常會(huì)導(dǎo)致基因組的穩(wěn)定性顯著降低。更多基因突變出現(xiàn)，大量基因片段出現(xiàn)缺失和重組。
而加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的研究人員對(duì)18名維爾納綜合征患者血細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，這些患者細(xì)胞中DNA的甲基化修飾也與對(duì)照組有很大差別。甲基化修飾是表觀遺傳學(xué)的一個(gè)重要指標(biāo)，它們雖然不影響DNA的序列，但是具有沉默或者增強(qiáng)特定基因活性的能力。根據(jù)DNA的甲基化標(biāo)記，研究人員可以構(gòu)建預(yù)測(cè)細(xì)胞衰老狀態(tài)的“表觀遺傳學(xué)生物鐘”。而對(duì)維爾納綜合征患者的研究表明，他們的“表觀遺傳學(xué)生物鐘”與對(duì)照組相比，向前撥快了很多。
那么，這些表觀遺傳學(xué)修飾上的變化是維爾納綜合征的“因”還是“果”，編輯或者清除這些表觀遺傳學(xué)標(biāo)記能夠逆轉(zhuǎn)衰老過程和與之相關(guān)的疾病么？
獲得諾獎(jiǎng)的干細(xì)胞技術(shù)，抹去衰老的印記
在2006年和2007年，日本科學(xué)家山中伸彌（Shinya Yamanaka）博士的團(tuán)隊(duì)發(fā)表的研究表明，將4個(gè)基因引入任何類型的成人細(xì)胞中，就可以將它們轉(zhuǎn)化為具有胚胎時(shí)期分化能力的干細(xì)胞。這些干細(xì)胞然后可以再被分化成為其它細(xì)胞類型。這一技術(shù)已經(jīng)成為干細(xì)胞研究的核心技術(shù)之一。山中伸彌博士也在2012年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的殊榮。他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的4個(gè)基因被譽(yù)為“山中伸彌因子”，通過這種技術(shù)生成的干細(xì)胞被稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells, iPSC）。
而有趣的是，這一技術(shù)同時(shí)抹去了成年細(xì)胞攜帶的所有表觀遺傳學(xué)標(biāo)記，將它們的表觀遺傳學(xué)時(shí)鐘重新?lián)芑氐搅顺錾暗呐咛テ冢?/p>
既然使用山中伸彌因子能夠抹去成年細(xì)胞攜帶的表觀遺傳學(xué)印記，那么它們是否也可以讓早衰癥患者的細(xì)胞“返老還童”？
為此，研究人員首先在體外細(xì)胞培養(yǎng)模型中檢測(cè)了山中伸彌因子的作用。令人欣喜的是，在另一種早衰癥（HGPS）的細(xì)胞培養(yǎng)模型中，使用山中伸彌因子對(duì)衰老細(xì)胞進(jìn)行重新編程可以讓這些早衰細(xì)胞煥發(fā)青春！HGPS患者與維爾納綜合征患者的癥狀類似，不同的是早衰癥狀在兒童時(shí)就會(huì)出現(xiàn)。對(duì)HGPS患者細(xì)胞進(jìn)行重編程能夠重新恢復(fù)端粒的長(zhǎng)度，基因表達(dá)特征和氧化應(yīng)激水平。
然而，當(dāng)研究人員在HGPS的小鼠模型中，使用山中伸彌因子在體內(nèi)進(jìn)行細(xì)胞重編程時(shí)卻遭受了挫折。小鼠雖然能夠短暫地?zé)òl(fā)青春，然而，它們過幾天后就會(huì)死去。在小鼠體內(nèi)完全重新編程細(xì)胞不但會(huì)導(dǎo)致癌癥的出現(xiàn)，還讓細(xì)胞原有的功能喪失！
撥回衰老的時(shí)鐘
將表觀遺傳學(xué)時(shí)鐘歸零的方法被證明不可行，那么將時(shí)鐘的指針只撥回幾度會(huì)發(fā)生什么？
在2016年，美國加州Salk研究所的科學(xué)家們想出一個(gè)方法。通過短暫使用低劑量的山中伸彌因子，他們對(duì)小鼠細(xì)胞進(jìn)行了部分重編程。他們發(fā)現(xiàn)，早衰小鼠模型的衰老速度顯著下降。不但細(xì)胞DNA的表觀遺傳學(xué)修飾顯著減少，而且這些早衰小鼠更為健康和具有活力，比沒有接受治療的小鼠的壽命延長(zhǎng)了30%。當(dāng)研究人員用同樣的技術(shù)處理正常小鼠時(shí)，它們的胰 腺和肌肉組織也重新煥發(fā)青春！這項(xiàng)研究發(fā)表在著名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上。
使用先進(jìn)的CRISPR基因編輯技術(shù)，這一團(tuán)隊(duì)也證明，他們能在小鼠模型中添加或者清除表觀遺傳學(xué)標(biāo)記。利用CRISPR的精準(zhǔn)定位特性，他們能把激活基因的蛋白質(zhì)帶到特定的基因附近，調(diào)節(jié)它們的活性。在糖尿病、腎病、以及肌營養(yǎng)不良癥的小鼠模型中，他們已經(jīng)能成功逆轉(zhuǎn)疾病癥狀，表明這套系統(tǒng)的確能對(duì)表觀遺傳學(xué)標(biāo)記進(jìn)行“微調(diào)”。如今，他們正準(zhǔn)備進(jìn)軍衰老相關(guān)的疾病癥狀。
科學(xué)家們?nèi)匀辉谶M(jìn)行更深入的研究，理解表觀遺傳學(xué)標(biāo)記與衰老之間的關(guān)系，以及山中伸彌因子逆轉(zhuǎn)與衰老相關(guān)癥狀的機(jī)理。從表觀遺傳學(xué)的視角來看，人體不同器官的衰老過程有著明顯的共同之處。
撥回或重新編程細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)時(shí)鐘正在成為科學(xué)研究的熱點(diǎn)！
曾經(jīng)，我們認(rèn)為無法對(duì)從父母那里獲得的基因作出任何改變，曾經(jīng)，我們覺得衰老的步伐不會(huì)因?yàn)槲覀兊囊庠付鴾p慢。然而，最新的科學(xué)進(jìn)展表明，我們可以改變基因?qū)ι眢w的影響，未來，延緩衰老的步伐也將成為可能！
參考資料：
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[2] Werner Syndrome. Retrieved June 12, 2019, from http://www.wernersyndrome.org/
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[5] Ocampo et al, (2016). In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.11.052
[6] Liao et al, (2017). In Vivo Target Gene Activation via CRISPR/Cas9-Mediated Trans-epigenetic Modulation. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.10.025
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