雙特異性抗體（BsAb）區(qū)別于單克隆抗體，可以同時靶向兩個或多個不同的抗原，可以同時對兩種與癌癥治療相關(guān)的信號通路急性調(diào)節(jié)。并具有特殊的生物學(xué)功能，如免疫細(xì)胞召集、受體共刺激或共抑制、多價病毒中和等。因此，在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，除了免疫檢查點抑制劑和CAR-T細(xì)胞療法外，雙特異性抗體正在成為新的熱點研究方向。在2019年度的ASCO年會上有近70篇的摘要與雙特異性抗體有關(guān)。
目前，雙特異性抗體的開發(fā)主要集中在癌癥和炎性疾病治療方面，通過同時干涉病理生理過程的不同靶點來提高療效。雙特異性抗體屬于創(chuàng)造性的設(shè)計成果，可以以不同的形式存在，主要分為兩類：含F(xiàn)c片段的BsAb和不含F(xiàn)c片段的BsAb。BsAb的制備方法主要有化學(xué)偶聯(lián)法、雙雜交瘤細(xì)胞法、基因工程法等。北京義翹神州具有十多年哺乳動物細(xì)胞蛋白、抗體制備經(jīng)驗，為了助力生物藥的研發(fā)，已經(jīng)推出了雙特異性抗體的CRO技術(shù)服務(wù)。義翹神州結(jié)合優(yōu)化的HEK293或CHO哺乳動物細(xì)胞表達(dá)平臺，利用多種純化技術(shù)及質(zhì)控能力，可以完成雙特異性抗體的表達(dá)純化及檢測的一站式技術(shù)服務(wù)。
正是因為雙特異性抗體可能會成為癌癥治療的下一個前沿，美國FDA在4月份發(fā)布了“雙特異性抗體研發(fā)項目”的行業(yè)指南草案。在這份指南中討論了雙特異想抗體的化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC），并且指出了雙特異性抗體開發(fā)與單克隆抗體開發(fā)否相似方面。
雙特異性抗體有多種存在形式，從串聯(lián)單價結(jié)合片段到基于免疫球蛋白G的抗體，其上附著多個抗原結(jié)合點。每一種形式都可能存在獨特的開發(fā)考慮因素，如產(chǎn)品的穩(wěn)定性和產(chǎn)量，建議根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)單克隆抗體開發(fā)實踐來開發(fā)制造過程。在CMC質(zhì)量考量部分，指南草案指出如何評價同源二聚體的相對數(shù)量，對效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合構(gòu)建體十分重要，抗CD3或抗Fc結(jié)合臂的同源二聚體可導(dǎo)致釋放細(xì)胞因子。此外，分子結(jié)構(gòu)，例如具有額外結(jié)構(gòu)域的新表位或完整抗體結(jié)構(gòu)，可能潛在地導(dǎo)致免疫原性增加。
在這份指南中，還對雙特異性抗體開發(fā)的臨床和非臨床建議進(jìn)行了描述。在臨床建議中提到，如果擔(dān)心雙特異性抗體靶點中只有一種能提高效力，則可以對每一種單種成分進(jìn)行比較研究。非臨床研究主要來表征抗體的藥理學(xué)和毒理學(xué)，需要考慮表達(dá)譜和非臨床模型中每個目標(biāo)的特異性，以便為雙特異性產(chǎn)物設(shè)計適當(dāng)?shù)亩纠韺W(xué)評估。
當(dāng)然，雙特異性抗體也要受制于生物藥的所有其他相關(guān)法律和法規(guī)，包括管理產(chǎn)品開發(fā)、測試和批準(zhǔn)。生物藥的CMC階段性研究是藥物研發(fā)的重要方面，具體可分為初步工藝開發(fā)階段（臨床前研究、Ⅰ期臨床研究），全面工藝開發(fā)階段（Ⅱ期臨床研究、Ⅲ期臨床研究），工藝驗證階段，以及上市申請階段。
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