6月18日，羅氏宣布日本厚生勞動?。∕HLW）批準Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）上市，用于治療神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸受體激酶（NTRK）基因融合陽性的晚期復發(fā)實體瘤成人和兒童患者。Rozlytrek另一項用于治療ROS1基因融合陽性的局部晚期或轉移性NSCLC的適應癥還在接受日本MHLW的審評。
判斷一個患者是否適合接受entrectinib治療的唯一方法是進行分子標記物篩查，確認其是否攜帶NTRK基因融合。羅氏在收購Foundation Medicine之后，在開發(fā)個體化治療藥物和先進診斷試劑方面的實力更加強大，專門針對Rozlytrek開發(fā)的伴隨診斷試劑盒目前也正在接受審評中。
TRK基因融合是一種染色體改變，當NTRK1/2/3這3種基因與其他基因發(fā)生融合時，就會導致構象異常的TRK蛋白（TRKA、TRKB、TKRC）產生，激活特定類型腫瘤細胞增殖相關的信號通路，進而誘發(fā)NTRK基因融合的惡性腫瘤。NTRK基因融合的發(fā)生與腫瘤的發(fā)病位置無關，與年齡無關，可見于多種實體瘤類型中，包括胰 腺癌、甲狀腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、結直腸癌、肺癌等。
Entrectinib臨床數(shù)據(jù)驚艷
日本此次批準Rozlytrek主要基于關鍵II期STARTRK-2研究、I期STARTRK-1研究、I期ALKA-372-001研究，以及在兒童患者中開展的I/II期STARTRK-NG研究的一系列臨床試驗的數(shù)據(jù)。這幾項研究共涉及全球15個國家的150多個中心。
在關鍵II期STARTRK-2研究中，納入的是攜帶NTRK1/2/3-ROS1或ALK基因融合實體瘤患者，結果顯示接受entrectinib治療的患者的客觀應答率（ORR，主要終點）為56.9%，并且在10種不同類型的腫瘤（不管基線時是否有腦轉移）中都觀察到了腫瘤縮小，中位的應答持續(xù)時間為10.4個月（次要終點）。特別需要指出的是，對于發(fā)生腦轉移的患者，entrectinib的顱內ORR也有50%。
I/II期STARTRK-NG研究是在兒科和青少年患者中開展的劑量遞增和擴展研究，納入了29例沒有治愈性一線方案的復發(fā)或難治性顱外腫瘤患者或原發(fā)性CNS腫瘤兒童患者，這些患者攜帶NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合。結果顯示，在12例效果可評估患者中，ORR達到驚人的。
其中，6例顱外腫瘤患者（腦外實體瘤，包括3例炎性肌纖維母細胞瘤，2例嬰兒纖維肉瘤、1例黑素瘤）中，有1例（DCTN1-ALK融合）完全應答，5例（TFG1-ROS1，EML4-NTRK3，KIF5B-ALK，ETV6-NTRK3融合）部分應答；5例CNS腫瘤中有1例（ETV6-NTRK3融合）完全應答，4例（TPR-NTRK1，EEF1G-ROS1，EML1-NTRK2，GOPC-ROS1融合）部分應答。另有1例神經(jīng)母細胞瘤患者（ALK-F1174L突變）為完全反應。
Entrectinib在上述研究中報告的最常見不良反應包括便秘、味覺障礙、腹瀉、頭暈、疲勞、嘔吐、體重增加、貧血、血肌酐增高、呼吸困難、惡心。
羅氏在今年的ASCO大會也更新公布了Entrectinib的最新臨床數(shù)據(jù)。54例NTRK基因融合患者的ORR為57%，其中42例未發(fā)生腦轉移患者的ORR為59.5%，12例發(fā)生腦轉移患者的ORR為50%；53例ROS1基因融合患者的ORR為77%，其中30例未發(fā)生腦轉移患者的ORR達到80%，23例發(fā)生腦轉移患者的ORR為73.9%。
第3款“廣譜”抗癌藥
Entrectinib曾獲得日本MHLW授予的先進療法（Sakigake）和孤兒藥資格，是日本批準的首個靶向NTRK基因融合的“廣譜”抗癌藥。Entrectinib也曾獲得EMA授予的先進藥物（PRIME）資格，以及今年2月FDA對其上市申請授予的優(yōu)先審評資格，用于一線或二線治療NTRK基因融合陽性的局部晚期或轉移性實體瘤成人和兒童患者，以及轉移性ROS1融合陽性NSCLC患者。
所謂“廣譜”抗癌藥，并不是說Entrectinib可以用于治療所有癌癥，也不是說Entrectinib可以治愈癌癥，僅僅是相比之前的抗癌藥通常只適用于根據(jù)發(fā)病位置確定的特定類型腫瘤而言，Entrectinib是用于根據(jù)分子標記物篩選出來的合適患者，從而可以覆蓋相對更多類型的腫瘤。事實上，由于NTRK、ROS1融合在全部實體瘤患者中的總體發(fā)生率也僅有1%-3%左右，Entrectinib適用的患者群體也不是特別大，其臨床價值主要是在于給明確有上述基因融合突變的患者提供了一種精準、高效的治療方案，有利于改善患者的長期生存和生活質量。
Entrectinib是迄今為止全球上市的第3款“廣譜”抗癌藥。2017年5月24日，F(xiàn)DA加速批準Keytruda用于治療帶有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的不可切除或轉移性實體瘤。這兩種生物標志物常見于大腸癌、子宮內膜癌和胃癌中，同時也少數(shù)存在于乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、甲狀腺癌等其它癌癥中。2018年11月27日，F(xiàn)DA加速批準LOXO/拜耳共同開發(fā)的Vitrakvi（larotrectinib）上市，同樣是用于治療攜帶NTRK基因融合的局部晚期或轉移性成年和兒童實體瘤患者。
羅氏首席醫(yī)學官、全球產品開發(fā)負責人Sandra Horning博士指出：Rozlytrek的獲批翻開了腫瘤個性化精準醫(yī)療的新篇章，醫(yī)生可以使用先進診斷技術根據(jù)分子標記物篩選出最適合的患者并給予精準的治療藥物，而不再根據(jù)腫瘤發(fā)病位置接受相應醫(yī)生的治療。我們很自豪能夠走在這種個性化精準醫(yī)療的前沿，也希望能夠跟全球監(jiān)管機構密切配合，將Rozlytrek盡快帶給更多攜帶NTRK融合陽性的實體瘤患者，以及攜帶ROS1融合陽性的NSCLC患者。
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