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《自然生物技術(shù)》發(fā)表一篇文章統(tǒng)計(jì)生物大分子與傳統(tǒng)小分子藥物在臨床前開發(fā)階段的時(shí)間差異。作者比較2007-2016年FDA批準(zhǔn)的生物大分子（占23%）和小分子（占77%）從申請(qǐng)全球?qū)＠竭M(jìn)入臨床所需時(shí)間，根據(jù)USPTO的數(shù)據(jù)這兩類藥物無區(qū)分、分別為3.3和3.7年。根據(jù)《Merck Index》的數(shù)據(jù)生物大分子比小分子臨床前開發(fā)時(shí)間甚至更短（2.2對(duì)4.0年）。兩個(gè)數(shù)據(jù)庫顯示從申請(qǐng)全球?qū)＠缴鲜袝r(shí)間兩類藥物無差別，都是12年左右。作者說大分子藥物并不比小分子更耗時(shí)、而且臨床成功率還更高，所以不宜過度保護(hù)。
藥源解析
大小分子臨床前評(píng)價(jià)程序幾乎同樣，所以發(fā)表專利后（通常意味著已經(jīng)有了一個(gè)高質(zhì)量候選藥物）到IND二者時(shí)間接近不能算是意外。這個(gè)研究的核心目的是質(zhì)疑大分子是否需要在政策上給與特殊保護(hù)而影響生物類似藥的上市，但根據(jù)獨(dú)占期差別決定藥監(jiān)政策意義有限。大分子藥物在美國(guó)至少有12年的獨(dú)占期，而小分子的獨(dú)占期為5年（即使藥物沒有專利）。雖然FDA只能在5年獨(dú)占期后才能開始評(píng)審仿制藥令小分子獨(dú)占期實(shí)際上可達(dá)到7年左右，但與生物大分子的12年比還是差了近一半。實(shí)際情況是每個(gè)藥物所需開發(fā)時(shí)間不同、新藥臨床試驗(yàn)和FDA審批消耗的時(shí)間也會(huì)按一定比例補(bǔ)償?shù)姜?dú)占期。另外藥物除了物質(zhì)專利還有其它專利保護(hù)、尤其生物大分子，所以多數(shù)藥物上市后受獨(dú)占保護(hù)的時(shí)間都比12年或7年更長(zhǎng)。
生物類似藥進(jìn)入歐洲市場(chǎng)較早，但在美國(guó)進(jìn)展比較緩慢。FDA目前只批準(zhǔn)了20個(gè)、真正上市進(jìn)入市場(chǎng)的只有6個(gè)。目前阻止生物類似藥在美國(guó)參與競(jìng)爭(zhēng)的因素與獨(dú)占期幾乎沒有關(guān)系、甚至與專利期長(zhǎng)短都關(guān)系不大，幾個(gè)因素限制了生物類似藥。生物藥專利網(wǎng)復(fù)雜、除了物質(zhì)專利外還有大量生產(chǎn)、純化等專利保護(hù)，這是一個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)。連默沙東都曾誤闖白虎堂侵權(quán)，不得不在項(xiàng)目進(jìn)行一半時(shí)終止該項(xiàng)目。遇到安進(jìn)這樣律師團(tuán)更是麻煩，別說用他的序列、賽諾菲自己的PCSK9抗體都差點(diǎn)被安進(jìn)律師趕出市場(chǎng)。生物類似藥臨床開發(fā)的復(fù)雜性和高成本是另一個(gè)重要障礙，這導(dǎo)致生物類似藥與原研價(jià)格差遠(yuǎn)小于小分子。歐洲市場(chǎng)的經(jīng)驗(yàn)表明多數(shù)生物類似藥價(jià)格在原研藥的70%左右，雖然最近出現(xiàn)一些例外。FDA對(duì)生物類似藥與原研藥物等同性要求一直沒有確定也影響前者的市場(chǎng)吸收。雖然FDA早在2015年就批準(zhǔn)了第一個(gè)生物類似藥Zarxio，但關(guān)于可交換性的明確要求今年3月才最后出臺(tái)。目前申請(qǐng)可交換的生物類似藥也很少，所以只能競(jìng)爭(zhēng)新增患者市場(chǎng)。
行政獨(dú)占期是專利法的一個(gè)補(bǔ)充，并不是藥品獨(dú)占市場(chǎng)的決定因素。藥品價(jià)格持續(xù)走高是個(gè)社會(huì)問題，但藥品在專利/獨(dú)占期內(nèi)受到保護(hù)是有顯而易見的原因的。甚至有人提出要想降低新藥價(jià)格應(yīng)該延長(zhǎng)專利/獨(dú)占期，因?yàn)楦嗷颊呖梢詤⑴c分擔(dān)新藥開發(fā)成本。另外現(xiàn)在新藥技術(shù)的高速發(fā)展也令專利/獨(dú)占期的意義越來越模糊，很多產(chǎn)品在獨(dú)占期內(nèi)已經(jīng)在競(jìng)爭(zhēng)壓力下銷售下降甚至撤市、包括重磅藥物如Incivek和Sovaldi。生物大分子與小分子不僅大小不同，而且利用不同生物過程、治療不同疾病。大分子靶向細(xì)胞表面和細(xì)胞外靶點(diǎn)、只能注射，通常用于較嚴(yán)重的?？撇 ６》肿涌梢园邢蚣?xì)胞內(nèi)和膜受體，大多數(shù)是口服、更適合常見病尤其是中樞疾病。政策變更顯然會(huì)影響投資者對(duì)開發(fā)者兩類不同藥物回報(bào)的計(jì)算而間接影響疾病優(yōu)先度，可誰有權(quán)力決定晚期腫瘤和阿爾茨海默藥物哪個(gè)更需要政府支持？有時(shí)變革是必須的，但需要認(rèn)真考慮可行性和社會(huì)倫理后果。
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