2019年6月27日，NMPA批準禮來公司的新型JAK激酶抑制劑巴瑞替尼（baricitinib）用于治療對甲氨蝶呤響應不足的中重度類風濕性關節(jié)炎，從而成為繼托法替布之后第二個獲NMPA批準的JAK激酶抑制劑。托法替布與巴瑞替尼均已獲英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究院（NICE）的推薦，本文即以NICE的相關意見對托法替布與巴瑞替尼在類風濕性關節(jié)炎治療中應用現(xiàn)狀與前景予以了分析。

       NICE指南推薦用于類風濕性關節(jié)炎治療的藥物匯總信息

       NICE目前推薦生物制品類緩解病情的抗風濕藥物（DMARDs）、托法替布巴瑞替尼、阿達木單抗、依那昔普、英夫利昔單抗、certolizumab pegol、戈利木單抗、托珠單抗與abatacept (其中，除certolizumab pegol 與abatacept以外的藥物均已獲得中國NMPA的批準，而且阿達木單抗、certolizumab pegol、依那昔普、戈利木單抗與英昔利夫單抗是TNF?α抑制劑)聯(lián)合甲氨蝶呤用于治療對常規(guī)DMARDs聯(lián)合的強化治療響應不足的重度類風濕性關節(jié)炎。對于符合上述標準但無法服用甲氨蝶呤的患者而言，NICE指南推薦巴瑞替尼、托法替布、阿達木單抗、certolizumab pegol、依那昔普與托珠單抗單獨給藥。指南推薦從最便宜的藥物開始進行治療，而且治療6個月后只有符合EULAR的中度響應標準時才能繼續(xù)治療。

       對于既往至少采用一種TNF-α抑制劑治療無效的患者而言，NICE針對阿達木單抗、依那昔普、英夫利昔單抗、利妥昔單抗與abatacept與戈利木單抗制訂的技術評估指南推薦采用生物制品類DMARDs利妥昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤用于治療重度活動性類風濕性關節(jié)炎。然而，對于禁用利妥昔單抗或因為不良反應而停用利妥昔單抗的患者而言，NICE則推薦其使用abatacept、阿達木單抗、依那昔普、英夫利昔單抗、戈利木單抗、托珠單抗、certolizumab pegol或巴瑞替尼聯(lián)合甲氨蝶呤。對于禁用甲氨蝶呤或因不良反應而停用甲氨蝶呤的患者而言，NICE的相關指南則推薦其使用阿達木單抗、依那昔普、托珠單抗、certolizumab pegol或巴瑞昔布的單藥療法。NICE指南還推薦托珠單抗聯(lián)合甲氨蝶呤用于治療TNF-α抑制劑或利妥昔單抗均治療無效的患者。

       JAK激酶抑制劑對于類風濕性關節(jié)炎治療的必要性與重要性

       多樣性的選擇對于類風濕性關節(jié)炎的治療至關重要

       委員會聽取的患者專家意見指出，類風濕性關節(jié)炎是一種終身的疾病，會嚴重影響患者的生活質(zhì)量。臨床專家指出，甲氨蝶呤等常規(guī)的DMARDs對于許多患者的療法均不盡如人意，此外，這一疾病有時候?qū)颊呤褂玫牡谝粋€生物制品類DMARD的響應亦不充分?；颊邔＜遗c臨床專家均指出，在治療途徑中的不同點使用新的治療方案將有助于改善類風濕性關節(jié)炎的治療狀況。臨床專家與患者專家一致認為甲氨蝶呤經(jīng)常耐受性欠佳，臨床專家指出，根據(jù)醫(yī)師處方本應使用甲氨蝶呤聯(lián)合生物制品類DMARDs的患者中有1/3的患者因副作用而未用藥。因此，委員會認為。多樣的選擇對于類風濕性關節(jié)炎的治療至關重要。

       托法替布與巴瑞替尼為類風濕性關節(jié)炎患者提供了一種具有潛在積極性的新的治療選擇

       臨床專家強調(diào)指出，托法替布是一種作用機制不同于生物制品類DMARDs的新型治療方案。臨床專家還指出，選擇性抑制JAK1與JAK3將會影響到類風濕性關節(jié)炎關節(jié)炎發(fā)病過程中涉及的多種細胞因子。臨床專家認為，用于治療類風濕性關節(jié)炎的種類藥物的不良反應特征存在有細微的差別，但JAK激酶抑制劑類藥物的不良反應不會影響專家向患者開具這一類藥物處方的愿望。而患者專家則指出，JAK激酶治療所帶來的效益可能會大于不良反應。臨床專家還指出，托法替布的動力學作用類似于生物制品類的DMARDs，尤其類似于TNF-α抑制劑類藥物。臨床專家與患者專家另同時強調(diào)稱，托法替布的口服給藥途徑對于患者與衛(wèi)生系統(tǒng)均能帶來重大獲準?；颊邔＜覐娬{(diào)稱，因為類風濕性關節(jié)炎通常會影響患者的雙手，因此患者通常無法自行注射給藥?；颊邔＜疫€指出，患者接受注射給藥，則需要停止同時正在進行的某些治療，而且一些治療會造成注射部位反應。NICE認識到，類風濕性關節(jié)炎顯著影響患者的生活質(zhì)量，因此認為需要有新的治療方法，尤其是對于對常規(guī)的或生物制品類DMARDs響應不足的患者而言。

       推薦意見

       NICE針對托法替布與巴瑞替尼用于治療類風濕性關節(jié)炎的推薦意見整體相同。

       聯(lián)合甲氨蝶呤用于治療對常規(guī)DMARDs聯(lián)合的強化治療響應不足的活動性類風濕性關節(jié)炎患者，但需要滿足以下標準：

       疾病呈重度（DAS28>5.1）

       輝瑞/禮來公司同意給予折扣。

       甲氨蝶呤用于治療對包括至少1種生物制品類DMARDs在內(nèi)的其他DMARDs響應不足，或無法獲取上述DMARDs的活動性類風濕性關節(jié)炎患者，但需要同時滿足以下標準：

       疾病呈重度（DAS28>5.1），

       患者無法獲取利妥昔單抗，

       輝瑞公司同意給予折扣。

       若符合以上所述的標準，托法替布與巴瑞替尼均可單獨用于因為對甲氨蝶呤存在禁忌或不耐受而無法使用甲氨蝶呤治療的患者。

       啟用治療6個月之后只有當采用歐洲抗風濕聯(lián)盟（EULAR）的標準判斷出現(xiàn)中度響應時才可繼續(xù)治療。

       臨床有效性

       適用人群

       輝瑞公司向NICE提交的資料中分析了托法替布適用的五個不同的亞群患者，包括

       1） 對常規(guī)的DMARDs響應不足的中度類風濕性關節(jié)炎患者；

       2） 對常規(guī)的DMARDs響應不足而且適用甲氨蝶呤的重度類風濕性關節(jié)炎患者；

       3） 對常規(guī)的DMARDs響應不足而且不適用甲氨蝶呤的重度類風濕性關節(jié)炎患者；

       4） 對生物制品類的DMARDs響應不足而且適用利妥昔單抗的重度類風濕性關節(jié)炎患者；

       5） 對生物制品類的DMARDs響應不足而且禁用或不耐受利妥昔單抗的重度類風濕性關節(jié)炎患者。

       禮來公司向NICE提交的資料中分析了巴瑞替尼適用了的四個不同的亞群患者，基本上與托法替布相同，只是將2）與3）合并為“對常規(guī)的DMARDs響應不足的重度類風濕性關節(jié)炎患者”。

       作為臨床有效性判斷依據(jù)的臨床研究概況

       作為托法替布治療類風濕性關節(jié)炎的臨床有效性判斷依據(jù)的Ⅲ期臨床試驗概況如表1所示。

       表1

       另有臨床證據(jù)來自于納入了對常規(guī)DMARDs響應不足的中至重度類風濕性關節(jié)炎患者的Ⅲ/Ⅳb期隨機化對照試驗ORAL Strategy。

       作為巴瑞替尼治療類風濕性關節(jié)炎的臨床有效性判斷依據(jù)的Ⅲ期臨床試驗概況如表2所示。

       表2

       有效性結果概要

       托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療在對常規(guī)DMARDs響應不足的中至重度的類風濕性關節(jié)炎患者中的有效性優(yōu)于常規(guī)的DMARDs

       NICE委員會對ORAL Standard與ORAL Scan兩項試驗進行審查后認為，兩項試驗中，分別治療6個月后，托法替布治療組滿足ACR20標準的受試者所占比例均顯著高于安慰劑對照組：ORAL Standard 51.5% vs. 28.3%（p<0.001），ORAL Scan 51.5% vs. 25.3%（p<0.001）。此外，ORAL Standard試驗中，阿達木單抗組治療6個月后滿足ACR20標準的受試者所占比例也顯著高于安慰劑對照組（47.2% vs. 28.3%，p<0.001）。ORAL Standard 試驗中，連續(xù)治療6個月后，托法替布治療組內(nèi)HAQ-DI得分相對于基線的變化值（?0.55 vs. ?0.24, p<0.001）與DAS28≤2.6分的受試者所占比例均顯著優(yōu)于安慰劑對照組（6.2% vs. 1.1%，p值未公開）。但ORAL Scan試驗未披露HAQ-DI或DAS28的統(tǒng)計學顯著性結果。

       ORAL Strategy試驗中，分別治療6個月后，托法替布聯(lián)合常規(guī)DMARDs治療組滿足ACR50標準的受試者所占比例非劣于阿達木單抗聯(lián)合常規(guī)DMARDs治療組，而托法替布單藥治療組的這一指標則不及托法替布聯(lián)合常規(guī)DMARDs治療組與阿達木單抗聯(lián)合常規(guī)DMARDs治療組。基于此，對于對常規(guī)DMARDs響應不足的中至重度類風濕性關節(jié)炎患者而言，托法替布聯(lián)合常規(guī)DMARDs的有效性不劣于阿達木單抗聯(lián)合常規(guī)DMARDs，但優(yōu)于常規(guī)DMARDs的單藥治療效果。

       托法替布單藥治療或聯(lián)合甲氨蝶呤治療在對常規(guī)或生物制品類DMARDs響應不足的中至重度類風濕性關節(jié)炎患者中的臨床有效性優(yōu)于常規(guī)的DMARDs

       ORAL Sync試驗中，分別連續(xù)治療6個月后，托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療組滿足ACR標準的受試者所占比例顯著高于安慰劑對照組(52.7% vs 31.2%, p<0.001)，而且托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療組第3個月HAQ-DI得分相對于基線的變化值顯著優(yōu)于安慰劑對照組(?0.46 vs. ?0.21, p<0.01)。此外，托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療組第3個月DAS28得分<2.6分的受試者所占比例也高于安慰劑對照組（9.1% vs. 2.7%，p=0.0038）。

       ORAL Solo試驗中，托法替布單藥治療組第3個月滿足ACR20標準的受試者所占比例（59.8% vs. 26.7%, p<0.001）以及HAQ-DI得分相對于基線的變化值（?0.50 vs. ?0.19，p<0.001）均顯著優(yōu)于安慰劑對照組)，但托法替布單藥治療組第3月DAS28得分<2.6分受試者所占比例與安慰劑對照組相比無統(tǒng)計學顯著性差異(5.6% vs. 4.4%; p=0.62)?；诖?，NICE委員會認為，托法替布聯(lián)合常規(guī)DMARDs治療對常規(guī)或生物制品類DMARDs響應不足的中至重度類風濕性關節(jié)炎患者時的有效性優(yōu)于常規(guī)的DMARDs單藥治療效果。

       巴瑞替尼在對常規(guī)DMARDs響應不足的中至重度類風濕性關節(jié)炎患者中的臨床有效性優(yōu)于常規(guī)DMARDs，而且與阿達木單抗相似

       RA?BEAM試驗中，治療12周后，巴瑞替尼4mg聯(lián)合常規(guī)DMARDs治療組滿足ACR20的受試者所占比例顯著高于常規(guī)DMARDs單藥治療組（OR=3.6，95% CI：2.7~4.7，p=0.001），且稍高于阿達木單抗聯(lián)合常規(guī)DMARDs治療組（OR 1.5，95% CI：1.1~2.0, p=0.014）。

       RA?BUILD試驗中，巴瑞替尼4mg聯(lián)合常規(guī)DMARDs治療組滿足EULAR優(yōu)良與中度緩解的受試者所占比例也顯著高于常規(guī)DMARDs單藥治療組(ACR20的OR=2.5，95% CI：1.7~3.7, p=0.001；EULAR的OR 3.5，95% CI：2.3~5.4，p=0.001)。

       巴瑞替尼在對生物制品類DMARDs響應不中的中至重度類風濕性關節(jié)炎患者中的臨床有效性優(yōu)于常規(guī)DMARDs

       RA?BEACON試驗中，分別治療12周后，巴瑞替尼4mg聯(lián)合常規(guī)DMARDs治療組內(nèi)滿足ACR20標準與EULAR中度或優(yōu)良緩解標準的受試者所占比例均顯著高于常規(guī)DMARD單藥治療組（ACR20的OR=3.4，95% CI：2.2~5.4，p=0.001；EULAR的OR=3.6， 95% CI：2.3~5.7，p=0.001）。

       安全性結果概要

       NICE委員會認為，托法替布及巴瑞替尼的安全性特征與常規(guī)的DMARDs相似。該委員會從證據(jù)審查組（ERG）處獲悉，Curtis等人的安全性綜述結果顯示，先前采用托法替布治療者的帶狀皰疹病毒感染發(fā)病率高于先前采用生物制品類DMARDs。然而，NICE委員會從臨床專家獲悉，帶狀皰疹病毒感染是JAK激酶抑制劑類藥物所特有的不良反應，并非僅見于托法替布，而且審查中提到的帶狀皰疹病毒感染發(fā)生率的升高與托法替布用藥者停藥率的升高無關，這是由于這一不良反應是一種可控制的感染。因此，NICE委員會認為托法替布及巴瑞替尼的安全性特征處于可接受的水平，而且與常規(guī)的DMARDs類藥物相似。

       間接的網(wǎng)絡薈萃分析

       托法替布

       間接比較-網(wǎng)絡薈萃分析結果顯示托法替布的效果與生物制品類DMARDs相似，具體的，根據(jù)對常規(guī)DMARDs響應不足的患者第20~30周的隨訪數(shù)據(jù)，網(wǎng)絡薈萃分析結果顯示：

       托法替布聯(lián)合常規(guī)DMARDs所實現(xiàn)的EULAR緩解率優(yōu)于常規(guī)DMARDs單藥療法；

       托法替布聯(lián)合常規(guī)DMARDs所實現(xiàn)的EULAR緩解率與生物制品類DMARDs聯(lián)合常規(guī)DMARDs的效果相似；

       根據(jù)對生物制品類DMARDs響應不足的患者第20~30周的隨訪數(shù)據(jù)，網(wǎng)絡薈萃分析結果顯示，托法替布聯(lián)合常規(guī)DMARDs所實現(xiàn)的EULAR緩解率與生物制品類DMARDs聯(lián)合常規(guī)DMARDs的效果相似。

       巴瑞替尼

       整體而言，網(wǎng)絡薈萃分析結果顯示巴瑞替尼的效果與生物制品類DMARDs相似，具體的，根據(jù)對常規(guī)DMARDs響應不足的患者第24周的隨訪數(shù)據(jù)，網(wǎng)絡薈萃分析結果顯示：

       巴瑞替尼聯(lián)合常規(guī)DMARDs所實現(xiàn)的EULAR緩解率優(yōu)于常規(guī)DMARDs單藥治療的效果。

       巴瑞替尼聯(lián)合常規(guī)DMARDs所實現(xiàn)的EULAR緩解率與生物制品類DMARDs聯(lián)合常規(guī)DMARDs的效果。

       根據(jù)對生物制品類DMARDs響應不足的患者第24周的隨訪數(shù)據(jù)，網(wǎng)絡薈萃分析結果顯示：

       巴瑞替尼聯(lián)合常規(guī)DMARDs所實現(xiàn)的EURLAR緩解率優(yōu)于常規(guī)DMARDs單兒給藥的效果。

       利妥昔單抗聯(lián)合常規(guī)DMARDs所實現(xiàn)的EULAR緩解率點估計值優(yōu)于巴瑞替尼聯(lián)合常規(guī)DMARDs。

       成本有效性特征

       NICE委員會總結的托法替布在各亞群患者中的成本有效性特征如表3所示。

       表3 托法替布的成本有效性特征

       NICE委員會總結的巴瑞替尼在各亞群患者中的成本有效性特征如表4所示。

       表4巴瑞替尼的成本有效性特征

       總結

       同一種藥物國內(nèi)外市場表現(xiàn)大相徑庭的現(xiàn)象非常常見，國內(nèi)普通患者的購買力與醫(yī)保覆蓋率低于發(fā)達國家可能是導致上述現(xiàn)象的原因之一。因此良好的成本有效性特征將可能有助于新藥在中國的市場推廣。

       根據(jù)NICE的相關指南，目前已在歐美地區(qū)上市的兩種JAK激酶抑制劑托法替布與巴瑞替尼用于治療類風濕性關節(jié)炎的臨床有效性、安全性與成本有效性均不存在顯著性差異。