CAR-T細胞療法被譽為治療某些血液腫瘤的突破口，它能夠?qū)⒒颊咦陨砻庖呒毎D(zhuǎn)化為抗癌武器。但是，如何更好地管控CAR-T細胞相關(guān)最常見的急性副作用細胞因子釋放綜合征，仍然是繼續(xù)解決的一個難題。
日前，德國的一個研究小組在百時美施貴寶白血病藥物Sprycel中找到了可能的解決方案。
維爾茨堡大學醫(yī)院的科學家表示，Sprycel可以迅速起效，暫時停止小鼠CAR-T細胞的活動，使動物免于可能致命的細胞因子釋放綜合征。發(fā)表在《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》雜志上的研究結(jié)果表明，這種藥物可以用作CAR-T細胞治療的開關(guān)。
細胞因子釋放綜合征是由于CAR-T細胞和先天免疫細胞釋放的炎性分子而引發(fā)的。目前可用于控制細胞因子釋放綜合征的治療方法既不能完全控制CAR-T細胞功能，也不能終止抗癌過程。CAR-T細胞免疫療法應(yīng)答率顯著，但在治療過程中經(jīng)常會出現(xiàn)嚴重的**作用，其中細胞因子釋放綜合征是發(fā)生最頻繁、癥狀最突出的急性不良反應(yīng)，嚴重時可危及生命。
CAR-T療法含有CD8+殺傷T細胞和CD4+輔助T細胞。試驗中，維爾茨堡大學醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，Sprycel可以通過干擾一種名為LCK的酶來鎖定這兩種類型的CAR-T細胞，使其處于非活動狀態(tài)，從而防止它們產(chǎn)生導致細胞因子釋放綜合征的炎癥分子。據(jù)該團隊稱，這種封鎖持續(xù)了七天，患者也沒有出現(xiàn)任何其他癥狀。
據(jù)悉，Sprycel是一種第二代酪氨酸激酶抑制劑旨在幫助抑制BCR-ABL，這是一種在大多數(shù)慢性髓細胞白血?。–ML）患者和部分ALL患者的費城染色體突變上發(fā)現(xiàn)的異常蛋白，它可以觸發(fā)受損或未成熟白細胞的過度產(chǎn)生。通過靶向BCR-ABL蛋白，Sprycel可以減少體內(nèi)受損白細胞的數(shù)量，從而產(chǎn)生更多正常細胞。在美國，Sprycel于2019年1月獲批，聯(lián)合化療一線治療Ph+ALL兒科患者，此次批準也標志著Sprycel在美國批準的第二個兒科白血病適應(yīng)癥，同時也使該藥成為首個也是唯一一個用于Ph+ALL兒科患者的第二代酪氨酸激酶抑制劑。
Sprycel關(guān)閉后可以重新開啟嗎？研究人員從細胞培養(yǎng)物中仔細地移除了Sprycel，發(fā)現(xiàn)CAR-T細胞迅速重新開始起效并開始殺死靶細胞。研究報告稱，在7小時內(nèi)，CAR-T細胞在分解靶細胞時已恢復全部的抗癌攻擊能力。
該研究的資深作者MichaelHudecek及其同事將Sprycel的抑制作用與地塞米松進行了比較，地塞米松是一種常被用于通過全身免疫抑制來控制CAR-T細胞的類固醇。對比試驗的結(jié)果表明，Sprycel可以立即完全停止CAR-T活動，而地塞米松的作用速度則相對較慢，僅表現(xiàn)出部分抑制的作用。
為了驗證這些發(fā)現(xiàn)，德國團隊還使用了淋巴瘤小鼠作為試驗模型。研究小組發(fā)現(xiàn)，在CAR-T輸注后，迅速將Sprycel給予小鼠亞群，這樣做可以防止70％的小鼠死于細胞因子釋放綜合征，而只有25％的未治療小鼠中只有25％能夠在細胞因子釋放綜合征中存活。停用Sprycel后，小鼠體內(nèi)的CAR-T細胞也迅速恢復，展現(xiàn)出了抗淋巴瘤的活性。
目前，科學家們正在研究CAR-T療法在血癌方面的治療潛力，因此如何能夠有效地控制可能危及生命的并發(fā)癥顯得十分重要。由南加州大學領(lǐng)導的研究人員最近使用了一種嵌合抗原受體變種，他們認為這類變種產(chǎn)生的細胞因子水平較低。意大利SanRaffaele醫(yī)院和紐約MemorialSloanKettering的研究人員則發(fā)現(xiàn)，安進公司開發(fā)的類風濕性關(guān)節(jié)炎治療Kineret可能是控制細胞因子釋放綜合征的有效方法。
目前來看，Sprycel可以作為一種很好的急救藥物，快速關(guān)閉接受CAR-T輸注的患者發(fā)生細胞因子釋放綜合征的風險。Hudecek團隊在研究中表示，該藥物對CAR-T細胞的快速起效和完全但可逆的控制，使其成為一種有吸引力的治療選擇，因為很多臨床情況下，患者發(fā)生細胞因子釋放綜合征只是短暫的。
更重要的是，在規(guī)定的時間間隔內(nèi)使用Sprycel也可能起到第二個作用：保護CAR-T細胞以免喪失攻擊能力。當細胞參與慢性信號傳導時，會導致CAR-T細胞疲勞，從而限制或降低癌細胞的殺傷能力。研究人員表示，Sprycel可以通過讓細胞短暫休息來預防T細胞衰竭。
參考鏈接：PressingthepausebuttononCAR-TcellswithBristol-Myers’leukemiadrug
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