在過去一年的采訪中，不時有人提及新型臨床研究設(shè)計。一部分人認(rèn)為國內(nèi)在這方面的探索步伐還不夠迅速，亦有部分人對新設(shè)計的安全性和風(fēng)險控制表露出擔(dān)憂。新型研究設(shè)計在國外也同樣是討論熱點，F(xiàn)DA于去年9月和今年3月接連發(fā)布Master Protocols草案和富集設(shè)計指導(dǎo)原則，新藥研發(fā)領(lǐng)域?qū)π滦脱芯吭O(shè)計的關(guān)注度在不斷提高。

       新型研究設(shè)計主要指適應(yīng)性設(shè)計包含的多種研究類型，包括近期提出的籃式設(shè)計、傘式設(shè)計和平臺設(shè)計，也有一些是早期設(shè)計理念在應(yīng)用中的不斷完善，如富集設(shè)計和成組序貫設(shè)計。工業(yè)界對新設(shè)計的采用，主要有兩方面的原因，一方面是分子生物學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)療的進(jìn)步，另一方面是新藥研發(fā)成本的不斷上漲。

       FDA新代理局長Norman Sharpless在最近舉辦的Biological industry organization（BIO）年會上提到，在當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)療的大背景下，如果仍完全按照傳統(tǒng)臨床試驗設(shè)計方法進(jìn)行新藥開發(fā)，部分研究的費用是驚人的，因此他認(rèn)為需要引入新的研究設(shè)計方法和新的統(tǒng)計理論如貝葉斯統(tǒng)計理論等，幫助減低研發(fā)成本。

       從Master Protocol的發(fā)布可以看出FDA對于新型研究設(shè)計理念的轉(zhuǎn)變，該草案標(biāo)題即提到指南發(fā)布的目的是為了應(yīng)用更加高效的研究設(shè)計方案加快腫瘤治療藥物及其他產(chǎn)品的研發(fā)。

       與之形成強烈對比的是，F(xiàn)DA在2010年發(fā)布了第一版適應(yīng)性設(shè)計指導(dǎo)原則。剛剛從FDA離職加入諾思格醫(yī)藥的前FDA藥審中心血液和腫瘤藥物生物統(tǒng)計部副主任何崑博士說：“2010年的指導(dǎo)原則上擔(dān)心更多的是風(fēng)險，因為經(jīng)驗不足，因此限制比較多，企業(yè)幾乎什么也不能做。”

       那么新指南發(fā)布以后，是不是臨床研究的設(shè)計就沒有限制了，對于國內(nèi)企業(yè)而言，采用新型研究設(shè)計的考量是什么？在研發(fā)客第三屆新藥臨床開發(fā)高峰論壇上，來自臨床研究和生物統(tǒng)計的專家對此做了深入討論，他們認(rèn)為新設(shè)計確實更靈活了，但是經(jīng)典的臨床研究設(shè)計原則不能拋棄。

       主持人：姚晨 北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計室主任

       參與者（按姓名拼音排序）：

       陳峰 南京醫(yī)科大學(xué)研究生院院長、統(tǒng)計學(xué)教授

       陳剛 諾思格高級副總裁、首席科學(xué)官

       何崑 前FDA 腫瘤藥物審評中心生物統(tǒng)計部副主任

       何如意 國投創(chuàng)新醫(yī)藥健康首席科學(xué)家

       蘇炳華 泰格醫(yī)藥首席生物統(tǒng)計學(xué)家

       夏結(jié)來 空軍軍醫(yī)大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計教研室主任

       張維 勃林格殷格翰大中華區(qū)醫(yī)學(xué)部負(fù)責(zé)人

       不變：保護(hù)病人，重視控制Ⅰ類錯誤

       Ⅰ類錯誤即一個產(chǎn)品本身無效，卻因為各種原因被誤認(rèn)為有效。一般的研究設(shè)計都會嚴(yán)格控制I 類錯誤α的發(fā)生率，要求α<0.05。

       在傳統(tǒng)臨床研究設(shè)計中，控制Ⅰ類錯誤并不十分困難，實際操作中的控制方法也相對易于理解和執(zhí)行；但新型研究設(shè)計結(jié)構(gòu)復(fù)雜，同一個研究中可能涉及多種藥物、多個適應(yīng)癥甚至多個申辦方。雖然通過模擬等方法能夠精確計算Ⅰ類錯誤的發(fā)生率，但研究進(jìn)行過程中仍然會受到各種因素的影響。

       然而，Ⅰ類錯誤始終是新藥審評關(guān)注的重點，這是與會專家過往參與CDE溝通交流后的感受。

       “監(jiān)管部門并不會因為研究設(shè)計的復(fù)雜性，就放松對Ⅰ類錯誤的控制要求，保護(hù)患者安全仍然是藥品審評部門的關(guān)鍵目標(biāo)。”作為統(tǒng)計學(xué)家，夏結(jié)來在談及新型研究設(shè)計時，花大量時間強調(diào)，不論什么樣的研究設(shè)計，都要把患者放在首位，鑒于新型研究設(shè)計的復(fù)雜性，應(yīng)當(dāng)建立獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（IDMC）或數(shù)據(jù)和安全監(jiān)管計劃（DSMB）、安全監(jiān)察委員會等，對研究的風(fēng)險進(jìn)行控制監(jiān)督。

       姚晨也強調(diào)建立IDMC對于新型研究設(shè)計的重要性。“在設(shè)計復(fù)雜的研究中進(jìn)行期中分析更容易產(chǎn)生‘機會性有效’，IDMC能夠?qū)υ囼灥挠行?、安全性和實施質(zhì)量起到監(jiān)督作用，同時也對數(shù)據(jù)做出更客觀的評價”。

       作為申辦方，即使頂著研究進(jìn)度的壓力，張維博士同樣支持將控制Ⅰ類錯誤的發(fā)生放在首位。他提到像電影《飛馳人生》的主角那樣用生命換取速度的方法是值得商榷的，至少在藥品研發(fā)上不應(yīng)該這樣做。

       變：謹(jǐn)防錯判，開始關(guān)注II類錯誤

       但Ⅰ類錯誤還有一個此消彼長的兄弟即II類錯誤，其指藥品本來有效，卻因為各種原因而得出了相反的結(jié)論，即把一個好藥錯殺了。

       新藥審評一開始就是“有罪”推定，申辦方需要提供各種證據(jù)來證明產(chǎn)品安全有效，否則產(chǎn)品就不能獲批上市，如果證據(jù)不充分，也會受到審評機構(gòu)的挑戰(zhàn)，這些都提示藥品審評部門對Ⅰ類錯誤的嚴(yán)苛要求。

       這樣的審評理念可能地阻止了無效產(chǎn)品的上市，同時也造成了研究成本增加、新藥上市時間延遲以及好藥被錯判的風(fēng)險。尤其在精準(zhǔn)醫(yī)療時代，每個產(chǎn)品的治療人群在不斷減少，患者分擔(dān)的藥物研發(fā)費用更加高昂。因此，包括FDA在內(nèi)的監(jiān)管部門開始關(guān)注I 類錯誤和II類錯誤的平衡。

       何崑舉了一個例子，如果采用傘式設(shè)計，按照傳統(tǒng)的統(tǒng)計方法，為了控制Ⅰ類錯誤，多組數(shù)據(jù)之間的兩兩比較，是需要損失α的，而且比較的組數(shù)越多，α的損失也越大。但他特別提到，對于新型研究設(shè)計如傘式設(shè)計，F(xiàn)DA現(xiàn)在傾向于認(rèn)為新設(shè)計兩兩之間結(jié)果的比較和一般兩組研究的結(jié)果比較一樣，α值都可以采用0.05。何崑認(rèn)為FDA對α計算方法的改變正是為了使傘式試驗可實際操作，加快藥物研發(fā)，擔(dān)心把有效的藥物錯殺。他說這樣的改變已有文章從理論上來解釋，并不是放松了對于一類錯誤控制的要求。

       曾擔(dān)任CDE首席科學(xué)家的何如意，也認(rèn)為α值的取值應(yīng)當(dāng)恰當(dāng)，不是越小越好，控制藥物研發(fā)風(fēng)險的思路未來應(yīng)該不斷更新。

       不變：臨床研究風(fēng)險主要由申辦方承擔(dān)

       盡管監(jiān)管部門對于風(fēng)險控制的理解在發(fā)生轉(zhuǎn)變，但與會專家認(rèn)為，申辦方依然是研究風(fēng)險的主要承擔(dān)者。老一輩統(tǒng)計學(xué)家蘇炳華提到，在1995年GCP修訂時，即明確臨床研究風(fēng)險由申辦方承擔(dān)，到目前為止這點仍然沒有改變。

       申辦方需要承擔(dān)的風(fēng)險分成兩個部分，一方面是受試者的安全風(fēng)險，另一方面是研究失敗的風(fēng)險。

       “復(fù)雜的研究設(shè)計可能會搞不清患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)是由哪個試驗藥引起的，可能不能及時終止某個 ‘顯然無效’產(chǎn)品的臨床研究，這些都會給患者造成傷害。”陳剛提到。

       陳峰在介紹富集設(shè)計的方法時也提到該設(shè)計的風(fēng)險，由于縮小了產(chǎn)品的適應(yīng)癥范圍，可能會減少潛在獲益的病人群體，從而造成產(chǎn)品上市后的推廣困難及患者獲益損失，這是在應(yīng)用新型研究設(shè)計時需要考慮的問題。因此，富集試驗完成后，還有很多問題需要后續(xù)的臨床試驗去解決。

       同時張維提到，新型研究設(shè)計的實施一定要顧及臨床運營方面的難度。簡單地講，有些新型設(shè)計統(tǒng)計上很優(yōu)雅，但會給申辦方和研究者增加不少的工作量，如果不事先計劃好運營方面的細(xì)節(jié)，可能會導(dǎo)致研究質(zhì)量受損，甚至執(zhí)行不下去?？偠灾?，新型研究設(shè)計在統(tǒng)計學(xué)Ⅰ、Ⅱ類錯誤以外的因素也是要認(rèn)真考慮的。

       陳剛建議在復(fù)雜設(shè)計的臨床研究開始之前，要做好新產(chǎn)品的First in Human研究，為新型研究設(shè)計提供充分的科學(xué)證據(jù)，事先制定研究有效區(qū)間的上限和下限。陳峰則提出不是所有的研究都適合采用新型研究設(shè)計，需要有理論基礎(chǔ)作支撐，例如靶點富集設(shè)計，要有靶點突變準(zhǔn)確的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。最后也是最關(guān)鍵的一點，各專家一致提出，要在研究開始之前把可能的風(fēng)險都考慮周全，并制定嚴(yán)密的實施方案。夏結(jié)來將此總結(jié)為“藝高人膽大”。

       變：監(jiān)管部門積極溝通分擔(dān)風(fēng)險

       對于新型臨床研究設(shè)計，國內(nèi)外的監(jiān)管部門都加強了與企業(yè)之間的溝通。

       “FDA積極與采用新型研究設(shè)計的企業(yè)和產(chǎn)品召開Pre IND Meeting，中國的CDE如今也對新型臨床研究設(shè)計抱著開放溝通的態(tài)度，”陳剛認(rèn)為：“由于設(shè)計的復(fù)雜性，可能導(dǎo)致病人安全性問題增加，因此申辦方要緊密與監(jiān)管部門溝通，CDE現(xiàn)在不會因為對方案有疑慮就把申報資料退回去，在研究開始前申辦方應(yīng)該和監(jiān)管機構(gòu)就關(guān)鍵問題達(dá)成一致意見。”

       溝通是監(jiān)管部門和申辦方互相探討學(xué)習(xí)的過程。何崑表示，正因為企業(yè)不斷向FDA遞交新型臨床研究的設(shè)計方案，F(xiàn)DA才有機會對新方案制定相應(yīng)的審評指南。CDE當(dāng)前也很關(guān)注各種新型研究的設(shè)計，國內(nèi)企業(yè)也應(yīng)該積極和審評部門溝通。

       新型研究設(shè)計的出現(xiàn)，正在推動統(tǒng)計學(xué)和監(jiān)管科學(xué)繼續(xù)進(jìn)步。