腈是合成化學(xué)中重要的結(jié)構(gòu)單元，通過(guò)適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化可得到醛、酮、胺、羧酸衍生物等其他產(chǎn)物。人們熟知的己二腈是一種重要的化工原料，可用于生產(chǎn)聚酰胺纖維的中間體己二胺，進(jìn)而制備工程塑料尼龍66、尼龍610等。早在20世紀(jì)60年代后期，美國(guó)杜邦公司便發(fā)展了從工業(yè)原料1,3-丁二烯出發(fā)，在Ni催化劑的作用下與HCN加成大量生產(chǎn)己二胺，年產(chǎn)量超過(guò)每年10萬(wàn)噸。
除此之外，手性的腈還是多種藥物活性分子的重要藥效團(tuán)，如具有鎮(zhèn)痛作用的naproxen、flurbiprofen，用于治療糖尿病的vildaglitin、anagliptin等。目前合成手性腈的方法主要包括：（1）以烯烴作為原料，在手性Pd或Ni催化劑的作用下進(jìn)行不對(duì)稱氫氰化；（2）以醛/酮、胺或相應(yīng)的亞胺作為原料，在手性過(guò)渡金屬及有機(jī)分子催化劑的作用下發(fā)生不對(duì)稱Strecker反應(yīng)。然而，以上方法大多需要使用劇毒的HCN作為氰化試劑，或使用TMSCN、***等可產(chǎn)生CN-的氰 化 物參與反應(yīng)，反應(yīng)操作及后處理的安全性始終是困擾人們的問(wèn)題。
近日，南方科技大學(xué)的張緒穆教授與武漢大學(xué)的呂輝教授合作，報(bào)道了一種無(wú)需使用氰 化 物便可完成烯烴氫氰化的方法。反應(yīng)通過(guò)烯烴氫甲酰化/醛胺縮合/氮雜Cope消除一系列串聯(lián)過(guò)程，能以高產(chǎn)率、高對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)等多種不同結(jié)構(gòu)烯烴的不對(duì)稱氫氰化。這些串聯(lián)反應(yīng)能以一鍋法完成，相關(guān)工作發(fā)表在知名化學(xué)期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。
整體來(lái)看，該工作中構(gòu)建氰基碳來(lái)源于氫甲?；^(guò)程，氮?jiǎng)t來(lái)源于第二步參與反應(yīng)的胺，所涉及的三步反應(yīng)均發(fā)展較為成熟，引入氰基的方法難度不大，其難點(diǎn)在于設(shè)計(jì)不對(duì)稱的氫氰化反應(yīng)。
我們來(lái)詳細(xì)分析一下這種方法。反應(yīng)的第一步涉及Rh催化劑參與的烯烴甲?；^(guò)程，這一轉(zhuǎn)化可高效地在分子中引入醛基官能團(tuán)，并進(jìn)一步借此設(shè)計(jì)甲?；龑?dǎo)的串聯(lián)反應(yīng)。以往人們便通過(guò)這種途徑設(shè)計(jì)了烯烴的氫氨甲基化、氫甲?；?Fischer吲哚合成反應(yīng)、氫甲?；?Wittig反應(yīng)等串聯(lián)過(guò)程。然而，甲?；龑?dǎo)的不對(duì)稱串聯(lián)反應(yīng)十分具有挑戰(zhàn)性。以本文報(bào)道的不對(duì)稱氫氰化為例，完成不對(duì)稱氫甲?；螅诙椒磻?yīng)涉及胺對(duì)醛的親核加成，隨后脫水縮合形成相應(yīng)的亞胺。但由于體系呈堿性，這一過(guò)程可伴隨著形成烯胺的副反應(yīng)，由此使反應(yīng)中間體外消旋化。如何避免胺加成后形成烯胺便成為抑制外消旋化的關(guān)鍵。
作者認(rèn)為，將胺換作相應(yīng)的肼與手性的醛中間體反應(yīng)，形成的腙更為穩(wěn)定，可加速脫水縮合過(guò)程，減少外消旋化的趨勢(shì)。而選擇合適的肼對(duì)該反應(yīng)也十分重要，作者發(fā)現(xiàn)，1-氨基哌 啶（C）可順利參與反應(yīng)形成最終產(chǎn)物腈，但其對(duì)映選擇性并不理想，原因在于第二步脫水縮合時(shí)的速率仍不夠快，反應(yīng)中間體發(fā)生外消旋化；而1-甲基苯基肼（A）參與反應(yīng)理論上可以通過(guò)形成共軛作用較強(qiáng)的芳基腙進(jìn)一步加速脫水縮合，避免副反應(yīng)發(fā)生，但形成的腙無(wú)法參與第三步氮雜Cope消除，因而無(wú)預(yù)期產(chǎn)物形成。由此可見(jiàn)，他們?nèi)孕枰扇∑渌侄谓鉀Q這一問(wèn)題。
作者想到在體系中加入其他添加劑來(lái)優(yōu)化該反應(yīng)，原則上這種物質(zhì)既需要能加速脫水縮合減少外消旋化，又不能干擾氫甲?；c氮雜Cope消除其他反應(yīng)過(guò)程。加入合適的Br?nsted酸可中和體系的堿性，減少形成烯胺的趨勢(shì)，并加速脫水縮合。最終他們發(fā)現(xiàn)，苯甲酸作為添加劑可以明顯提高產(chǎn)物的對(duì)映選擇性。
該反應(yīng)對(duì)一系列單取代、1,2-二取代以及1,1-二取代的烯烴都具有良好的適用性，還可實(shí)現(xiàn)克量級(jí)擴(kuò)大規(guī)模的制備，產(chǎn)率和選擇性不會(huì)受到明顯的影響。與此同時(shí)，作者還以合成治療糖尿病的藥物vildaglitin、anagliptin為例，從1r出發(fā)，通過(guò)這一串聯(lián)過(guò)程完成了手性N-叔丁氧羰基-2-氰基吡咯烷(S)-2r重要中間體的合成，體現(xiàn)了該方法在實(shí)際應(yīng)用中的重要價(jià)值。
從步驟經(jīng)濟(jì)性來(lái)看，直接使用氰 化 物在分子中引入氰基簡(jiǎn)單高效，但其中存在的安全隱患讓不少人談“氰”色變。張緒穆與呂輝教授課題組發(fā)展的不對(duì)稱氫氰化反應(yīng)則規(guī)避了這一問(wèn)題，讓人們?cè)趯?shí)驗(yàn)室合成條件下可以更安全地實(shí)現(xiàn)氰基官能化，達(dá)到同樣的目的，但反應(yīng)過(guò)程相對(duì)繁瑣，成本較高。究竟選擇哪種方法，仁者見(jiàn)仁，智者見(jiàn)智。
參考資料
[1] Xiuxiu Li et al., (2019). Asymmetric Hydrocyanation of Alkenes without HCN. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201906111
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