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CPHI制藥在線 資訊 間充質干細胞(MSC)治療克羅恩病(CD)的研究進展

間充質干細胞(MSC)治療克羅恩病(CD)的研究進展

作者:希瑞研究院  來源:希瑞干細胞
  2019-07-23
克羅恩病(Crohn’s Disease,CD)是炎性反應性腸病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)的一種,是一種慢性炎性肉芽腫性疾病,可累及消化道的任何部位,最常見的涉及小腸、大腸和會陰。

       克羅恩病(Crohn’s Disease,CD)是炎性反應性腸病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)的一種,是一種慢性炎性肉芽腫性疾病,可累及消化道的任何部位,最常見的涉及小腸、大腸和會陰(圖1)。臨床以腹痛、腹瀉、體質量下降、腹塊、瘺管形成和腸梗阻為特點,可伴有發(fā)熱等全身表現(xiàn)以及關節(jié)、皮膚、眼、口腔黏膜等腸外損害,臨床過程的特點是緩解期和復發(fā)期的交替進行。其中瘺管形成是克羅恩病的特征性臨床表現(xiàn),且在日常的臨床實踐中仍然是一個治療難題(圖2)。有研究表明,大約21~23%的克羅恩病患者出現(xiàn)肛周瘺管并發(fā)癥,發(fā)病頻率隨疾病持續(xù)時間的延長而增加,此并發(fā)癥嚴重降低患者生活質量,給廣大患者帶來無盡痛苦,且重癥患者遷延不愈,預后不良。

       目前,尚不清楚克羅恩病的確切發(fā)病機制,普遍認為其發(fā)生與免疫、遺傳、環(huán)境、感染等相關。以往的研究表明,這種疾病的根本原因是腸道粘膜對環(huán)境信號的異常免疫反應,導致促炎癥細胞因子的過度表達和效應T細胞的激活??肆_恩病尚無治愈方法,現(xiàn)有治療目的是抑制這種較高的免疫反應,從而達到臨床緩解和粘膜愈合。醫(yī)學治療包括非特異性的抗炎藥物,如皮質類固醇和免疫調節(jié)劑,以及針對特定免疫分子或細胞的生物療法。但是生物治療的效果可能會隨著時間的推移而逐漸降低,此外,手術和藥物的綜合療法術后復發(fā)率較高。近年來,干細胞療法作為一種新興的生物治療手段,利用干細胞移植治療修復機體的組織成為國內外學者研究的重點之一,越來越多的學者發(fā)現(xiàn)了干細胞在治療腸道疾病中的作用,它既能抑制炎癥,又能促進再生過程,這為克羅恩病的臨床治療提供了一個新的方向,同時也為克羅恩病肛周瘺管形成提供了新的治療思路。

       間充質干細胞(Mesenchymal Stem Cells,MSCs)是一種具有自我更新能力和多向分化潛能的成體干細胞,能夠分化為骨、軟骨、脂肪、肌肉等多種組織細胞,其主要來源于骨髓、脂肪組織、臍帶、滑膜、循環(huán)系統(tǒng)、牙髓等組織(圖3)。這些細胞可以調節(jié)炎癥,并具有抗凋亡和促血管生成的特性,這使得它們非常適合于慢性炎癥和相關組織損傷引起的疾病。

       MSC具有調節(jié)免疫的能力,活化的MSC可以分泌多種可溶性免疫調節(jié)因子,包括前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)、白細胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、一氧化氮(nitric oxide,NO)和吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine 2, 3-dioxygenase,IDO)。這些細胞因子和表面分子促進樹狀突細胞和巨噬細胞的分化,抑制TH1和TH17淋巴細胞的增殖、活化和細胞因子表達。TGF-β與 (ICOSL)-ICOS相互作用刺激T細胞和B細胞,增加IL-10的表達,降低IgE的產生。IL-10抑制T細胞增殖、成熟,促進T細胞凋亡,從而恢復組織穩(wěn)態(tài)。

       MSC除了具有抗炎作用外,還具有促進組織修復的功能, 一方面該功能取決于MSC的分化能力,另一方面與其調節(jié)功能密切相關。通過分泌旁分泌生長因子(VEGFα、促血管新生蛋白因子-1、TGF-β1、胰島素樣生長因子(IGF1))刺激成纖維細胞和巨噬細胞向損傷組織遷移,促進血管生成,抑制細胞凋亡和纖維化。

       克羅恩病及其肛周瘺管形成的發(fā)病率高,且較為復雜,術后容易復發(fā)率。在美國奧姆斯特德縣的一項基于人群的隊列研究中,10年后克羅恩病及其瘺管形成的累積發(fā)病率為33%,20年后為50%,其中肛瘺占54%,腸瘺占24%,直腸陰道占9%。所以,MSC治療CD瘺管的療效得到了廣泛的研究。

       2006年Onken等人在一項研究顯示,9名難治性CD患者(克羅恩氏病活動指數(shù)(CDAI)≥220,C反應蛋白≥5mg/L)被隨機分為低劑量組(200萬/kg)和高劑量組(800萬/kg)。所有患者在第28天出現(xiàn)CDAI評分降低(平均降低105分,p=0.004),三個患者達到CDAI評分降低≥100分。所有輸注的患者均耐受良好,無相關不良事件發(fā)生。

       2003年Garcia-Olmo等人發(fā)表了一例具有復發(fā)性、英夫利西單抗治療耐藥的年輕克羅恩病患者的病例報告,在干預后接受自體脂肪間充質干細胞(ASCs)移植。干預一周后,在沒有糞便失禁和陰道松弛的情況下觀察到瘺管完全關閉,在3個月隨訪期間未復發(fā)。考慮到這一成功的治療,西班牙研究小組啟動了一項I期臨床試驗,其中包括4例CD患者共9條瘺管。使用先前應用的MSC治療方案,第8周結束時的瘺管完全閉合率為75%。對照組(25例)在瘺管內注入纖維蛋白膠,治療組 (24例)在瘺管腔內注入ASC懸液。治療組8周瘺管閉合率明顯高于對照組,為70.8%:16%(p=0.001) 。

       2013年,Cho等人發(fā)表了一項劑量遞增研究,評估了ASC治療的安全性和初步療效。10名患者分為3個不同的治療組,分別接受了10、20、40×106局部給藥的ASC。研究表明,所有三種劑量均是安全的,但只有在較高劑量時,完全閉合才可實現(xiàn)。2016年的另一項劑量遞增研究證實了這一發(fā)現(xiàn)。6名CD肛周瘺管患者接受了1000萬至3000萬MSC的治療,無嚴重不良事件發(fā)生。

       目前可獲得的的隨機雙盲安慰劑對照研究總結了CD瘺管患者的臨床數(shù)據,這些患者在7個歐洲國家和以色列共49家醫(yī)院分別接受了90x106異體ASC治療。在第24周達到合并緩解的治療組患者比例明顯高于安慰劑組(53/103[51%]vs 36/101[34%])。聯(lián)合緩解率在一年隨訪中無變化(58/103[56.3%]vs39/101[38.6%])。

       MSC作為生物療法的一種,應用于臨床各種疾病治療的相關研究已取得較大進步,目前所進行的臨床研究,MSC治療克羅恩病具有突出的、持久的功效,復發(fā)率低,且未曾發(fā)生相關不良事件。MSC可以改善克羅恩病的自然病程、愈合受損腸道黏膜、恢復腸道正常功能、提高患者生存質量。相信隨著科學技術的進步,治療經驗的豐富,將會有更多患者從中受益。

       

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