7月1日，國家衛(wèi)生健康委辦公廳聯(lián)合國家中醫(yī)藥局辦公室共同發(fā)布了“關于印發(fā)第一批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄（化藥及生物制品）的通知”。神經節(jié)苷脂、腦苷肌肽、奧拉西坦等20種藥品被列入首批目錄。一石激起千層浪，立刻引起醫(yī)藥行業(yè)的熱點討論。
其實，國家出臺重點監(jiān)控目錄本身并不讓人意外，早在2018年12月，國家衛(wèi)健委就發(fā)布了《關于做好輔助用藥臨床應用管理有關工作的通知》，業(yè)界普遍認為此次的《重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄》（以下簡稱《目錄》）就是之前擬發(fā)布的國家版輔助用藥目錄，至于為什么說法從“輔助用藥”變成了“合理用藥”，想必也是考慮到了“輔助用藥”定義不詳，難以準確規(guī)范所致。但是，目錄里的這些藥物如何合理的監(jiān)控，卻是一個值得探討的問題。
去年《輔助用藥通知》（以下簡稱《通知》）中的遴選方法相信大家都有印象，通過年度使用金額進行排序【注：當時通知各部門將本機構輔助用藥以通用名并按照年度使用金額（2017年12月1日至2018年11月30日）由多到少排序,形成輔助用藥目錄】。這一做法無疑受到了不少爭議。在今年兩會的醫(yī)藥界人大代表政協(xié)委員座談會上，多家企業(yè)代表就紛紛表示，應該用更科學的方法來評判輔助用藥，而非簡單地從用量大小上判斷。雖然，我們目前不太清楚此次公布的《重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄》最終遴選標準為何，但既然《通知》中提到要“對納入目錄中的藥品制訂用藥指南或技術規(guī)范，明確規(guī)定臨床應用的條件和原則。已有相關用藥指南或指導原則的，要嚴格按照指南或原則執(zhí)行。”那么，我們就回歸本源，來看下《目錄》中的藥品證據水平如何，分析下是否真的需要重點監(jiān)控。
《重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄》是必要的，但遴選方法仍有待商榷
國家公布《重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄》的本意是非常好的，部分“萬金油藥”循證醫(yī)學證據不足，有效性存疑，但臨床使用廣泛，銷量畸高，這不僅使患者醫(yī)藥費用增長，也導致了醫(yī)?；鸩缓侠碇С觥！赌夸洝返某雠_顯然有助于讓藥物使用回歸理性，把醫(yī)保費用留給那些療效和安全性更為確切的藥物，從而使患者獲得收益。
目錄中的20個品種年銷售超600億，其中不乏單個品種超50億的（見下表）。顯然，此次目錄的出臺還是受到了之前《輔助用藥通知》遴選方法的影響，選擇的大都是高銷售額的大品種，但銷售額高就該被重點監(jiān)控嗎？這兩者之間恐怕不能直接畫上等號。
銷售額高在一定程度上確實可能提示該藥品臨床過量使用，存在不合理用藥的嫌疑，但也有可能是該藥物為臨床診療必須且患者群體大導致。所以，基于循證醫(yī)學對藥品進行考量可能是更為合理的遴選方式，這樣既可以有效監(jiān)控合理用藥，同時也能避免誤傷療效和安全性確切的藥物。
從循證證據角度看《重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄》
可以看到20個品種中，絕大多數(shù)的藥物都是僅在中國獲批，且指南推薦中常無提及的藥物，如腦苷肌肽、小牛血清去蛋白、曲克蘆丁腦蛋白水解物、轉化糖電解質、胸腺五肽、骨肽等。這些證據并不充分的藥物在臨床上的大面積使用值得進一步重點監(jiān)控。
部分存在個別指南推薦的藥物，似乎有一定的證據支持，但若細看指南內容，則也證據不足，推薦等級非常低。例如《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》對磷酸肌酸鈉的描述是“有研究顯示使用改善心肌能量代謝的藥物，如曲美他嗪、輔酶Q10、輔酶I、左卡尼汀、磷酸肌酸等可以改善患者癥狀和心臟功能，改善生活質量，但對遠期預后的影響尚需進一步研究”。這種僅提及“有研究顯示”又要求“進一步研究”的推薦顯然不能成為其廣泛應用于臨床的有效依據。
又如，神經節(jié)苷脂在《2型糖尿病防治指南2017年版》中獲得的推薦信息僅僅被歸在糖尿病神經病變治療的其他部分，舉例似的提及一句“如神經營養(yǎng)，包括神經營養(yǎng)因子、肌醇、神經節(jié)苷酯和亞麻酸等”就再無其他。在《中國腦出血診治指南(2014)》、《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》和《中國顱腦創(chuàng)傷病人腦保護藥物治療指南》中卻均未提及任何推薦。這提示臨床將神經節(jié)苷脂用于神經保護時必須謹慎，目前的證據水平顯然是不充足的。
從上面的情況來看，此次《目錄》還真是讓人無可厚非的表單。然而，我們還是發(fā)現(xiàn)了一些循證證據較為充分的藥物可能被“誤傷”了。比如前列地爾和依達拉奉，它們都是獲得美國FDA以及歐洲部分國家、日、韓等多國批準的，治療作用得到臨床認可的藥物。
前列地爾的主要成分是前列腺素E1，具有明顯的擴張血管、抑制血小板聚集的藥理作用，此外，研究顯示其還具有穩(wěn)定肝細胞膜及改善肝功能的作用。前列地爾用于動脈閉塞性疾病和動脈導管依賴性先天性心臟病與歐盟EMA和美國FDA獲批的適應癥是非常類似的，因此，療效毋庸置疑。而且，還有《ACCF&AHA外周動脈疾病患者管理指南》的明確推薦（A類證據），可謂根正苗紅。
從國內來看，包括《中國2型糖尿病防治指南》2、《中國急性胰 腺炎診治指南》、《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南》和《系統(tǒng)性硬化病診治指南》等指南均作出了明確推薦。雖然看著有些雜亂無章，但基于的證據與邏輯基本都是前列地爾可改善微循環(huán)并存在一定的免疫調節(jié)作用，而且得到了臨床研究證實，可以稱得上是有章可循。所以，前列地爾此次進《目錄》與其適應癥較廣，可以治療的疾病較多，因而用藥人群廣泛有很大關系。不僅如此，從合理用藥的角度出發(fā)，該藥已有的臨床證據也非常充分。
與此情況類似的還有依達拉奉。依達拉奉是一種自由基清除劑，雖然在美國FDA獲批的適應癥是肌萎縮側索硬化（ALS），但其在日本獲批的適應癥既有ALS又有缺血性腦卒中（AIS），且日本《腦卒中治療指南》、《AHA/ASA 急性缺血性卒中早期管理指南》中均做出了明確推薦。依達拉奉在AIS的療效及安全性除了在日本和中國注冊研究中獲得了驗證外，隨著缺血性卒中治療的發(fā)展，依達拉奉也一直在與時俱進地更新在新療法下的證據。比如今年日本研究者就在Stroke雜志上發(fā)表了大樣本真實世界研究，對于血管內再灌注治療的AIS患者早期聯(lián)合依達拉奉的效果，數(shù)據顯示48小時內盡早使用依達拉奉可有效改善出院時的功能獨立性，降低院內死亡率和入院后的顱內出血事件發(fā)生率。
基于此，依達拉奉在卒中治療上，目前已進入《中國急性缺血性腦卒中診治指南》、《中國缺血性腦卒中急性期診療指導規(guī)范》、《中國腦梗死中西醫(yī)結合診治指南》、《中國腦出血診治指南》、《中國腦血管病臨床管理指南》等多個指南和兩大臨床路徑（腦出血臨床路徑2016版、腦梗死臨床路徑2016版），甚至被寫入了十二五計劃八年制教材《神經病學》。因此，奠定了我國目前將依達拉奉作為卒中的治療藥物之一顯然是具有證據支持的。此外，依達拉奉還被推薦用于一氧化碳中毒（《一氧化碳中毒臨床治療指南》3）和煙霧?。ㄈ毡尽稛熿F病（willis環(huán)自發(fā)性閉塞）診斷治療指南》、煙霧病臨床路徑2017版）。
總 結
總體而言，此次《目錄》有效篩選出了一些臨床療效不明確卻用量巨大的藥物，將極大地改善臨床用藥合理性。但也由于遴選方法的問題，部分適應癥廣、療效確切的藥物，如：前列地爾和依達拉奉等也被提到了公眾的視野前。不過，國家衛(wèi)健委在公告中提到，日后將會同國家中醫(yī)藥局對該目錄進行動態(tài)調整。期待國家能基于循證醫(yī)學的角度多考慮，使用更符合臨床需求的《重點監(jiān)控目錄》遴選方法。同時，也希望各省在形成省級重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄時，從多維度進行考量。
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