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CPHI制藥在線 資訊 小分子微陣列技術(shù)挑戰(zhàn)不可成藥靶點(diǎn)

小分子微陣列技術(shù)挑戰(zhàn)不可成藥靶點(diǎn)

作者:路人丙  來源:美中藥源
  2019-07-19
今天由原吉利德CSO領(lǐng)銜的小分子微陣列(SMM)企業(yè)Kronos宣布獲得1.05億美元A輪支持,投資者除了Vida、Omega等VC還包括原吉利德CEO Martin和被吉利德以120億美元收購的Kite原CEO Belldegrun的個人投資。

       今天由原吉利德CSO領(lǐng)銜的小分子微陣列(SMM)企業(yè)Kronos宣布獲得1.05億美元A輪支持,投資者除了Vida、Omega等VC還包括原吉利德CEO Martin和被吉利德以120億美元收購的Kite原CEO Belldegrun的個人投資。Kronos的SMM平臺號稱可以為轉(zhuǎn)錄因子、輔酶等蛋白/蛋白、蛋白/DNA相互作用等傳統(tǒng)不可成藥靶點(diǎn)找到小分子配體。Kronos現(xiàn)在最成熟的兩個產(chǎn)品是MARC和CDK9。

       SMM是化學(xué)生物學(xué)大佬Schreiber在90年代發(fā)明的技術(shù),Kronos的技術(shù)創(chuàng)始人、MIT教授Angela Koehler當(dāng)時是Schreiber參加這個項目的學(xué)生之一。當(dāng)時正值固相組合化學(xué)巔峰,他們發(fā)明一個技術(shù)可以把每個樹脂球分散到微容器中,然后把每個樹脂球上通過組合化學(xué)合成的化合物切下再通過共價鍵或疏水非共價鍵接到一個化學(xué)修飾過的玻璃平面上。靶點(diǎn)蛋白或細(xì)胞裂解液可以蓋澆到這個被大量不同小分子化合物覆蓋的平面上,洗涮完畢后可以通過熒光標(biāo)記抗體檢測哪些蛋白與哪些化合物結(jié)合。

       這個篩選模式與另一個超高通量、以結(jié)合力為中心(只有結(jié)合力、不一定有功能性后果)的篩選技術(shù)DEL有所不同。DEL技術(shù)要求蛋白和化合物都要有一定程度修飾。蛋白要接到固定相上、所以可能會影響蛋白的結(jié)合區(qū)域構(gòu)象。而小分子則需要用DNA編碼標(biāo)記,也可能影響與蛋白的結(jié)合。SMM只需標(biāo)記小分子,蛋白如果不需要特殊抗原標(biāo)記則是天然蛋白。如果使用細(xì)胞裂解液蛋白還可能保存其細(xì)胞環(huán)境下的各種結(jié)合伙伴,所以更接近靶點(diǎn)在細(xì)胞中的原始狀態(tài),這是SMM平臺的優(yōu)勢。小分子不僅可以微量印在玻璃表面,現(xiàn)在還有技術(shù)可以把單個小分子接在單個DNA分子上,真正在分子水平篩選靶點(diǎn)。

       SMM雖然在保持蛋白原生態(tài)有一定優(yōu)勢但化合物庫規(guī)模卻遠(yuǎn)低于DEL,而DEL雖然熱火朝天但除了RIP1并沒有大幅度改善非成藥靶點(diǎn)的成藥性。另外無論什么篩選技術(shù),能不能找到優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)物更主要的還是依賴化合物庫的質(zhì)量。SMM雖然沒有DEL的DNA兼容性限制,但組合化學(xué)合成的化合物庫注定骨架多樣性有限。這個技術(shù)是否能大幅度提高非成藥靶點(diǎn)的成功率有待證實。最近另一個在細(xì)胞環(huán)境下大規(guī)模篩選蛋白配體技術(shù)是Cravatt的完全功能化片段(FFF)技術(shù),初試牛刀只用了8對對映體就為176個蛋白找到一定活性配體。這個技術(shù)最有可能為難成藥靶點(diǎn)找到新骨架配體。

       DEL和SMM都以結(jié)合力作為評價標(biāo)準(zhǔn),與蛋白結(jié)合是小分子影響蛋白功能的第一步。化合物與蛋白結(jié)合對蛋白功能可能有多種影響,傳統(tǒng)小分子藥物、無論正構(gòu)別構(gòu)都是抑制或激活蛋白的催化或信號傳遞功能,這樣的藥物用純化蛋白也可以鑒定。但蛋白與小分子結(jié)合還可能影響其在細(xì)胞中的穩(wěn)定性和與其它蛋白形成天然復(fù)合物能力、這樣的藥物只在細(xì)胞環(huán)境下才能被發(fā)現(xiàn),用純化蛋白是無法篩到的。最近SMM的發(fā)明人Schreiber提出一個尋找這類藥物的新模式,估計緣起于SMM和更早的FK506引發(fā)的各種蛋白二聚。即使配體恰好落到蛋白的隨機(jī)結(jié)合腔、對蛋白功能沒有任何影響,現(xiàn)在也可以通過PROTAC技術(shù)誘導(dǎo)這個蛋白的降解。Kronos自己也開發(fā)PROTAC藥物,但主要側(cè)重在腫瘤特異表達(dá)的E3鏈接酶這個新方向。除了這些蛋白水平調(diào)控,ASO、RNAi、小分子RNA剪接抑制劑也是一股不容忽視的力量。不可成藥靶點(diǎn)逍遙法外的日子不會太長久了。

       

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