急性髓性白血病（AML）患者在治療取得明顯成功后往往還是會死于復(fù)發(fā)，幸存的白血病干細胞（具有在免疫缺陷小鼠中引發(fā)白血病的能力）是導(dǎo)致復(fù)發(fā)的關(guān)鍵原因。
7月17日，最新發(fā)表在Nature上的一項研究中[1]，來自德國和瑞士的一個科學(xué)家小組調(diào)查了白血病干細胞的免疫逃逸機制，并獲得了一個令人驚訝的發(fā)現(xiàn)。
研究人員分析了來自175例急性髓性白血病患者的白血病細胞，發(fā)現(xiàn)癌癥干細胞抑制了其表面名為NKG2D-L的蛋白質(zhì)的表達。這類蛋白可使自然殺傷細胞(NK細胞)識別受損和受感染的細胞以及癌細胞，并在必要時殺死它們。白血病干細胞通過降低NKG2D-L的水平躲避了免疫系統(tǒng)的攻擊。與之相反的是，沒有干細胞特性的白血病細胞會在其表面呈現(xiàn)這些靶分子，因此可被NK細胞控制。
在移植了患者急性髓性白血病細胞的小鼠中，研究人員發(fā)現(xiàn)，雖然正常的（無干細胞特性表達NKG2D-L的）白血病細胞被NK細胞所控制，但NKG2D-L陰性白血病干細胞依然得以逃生。
領(lǐng)導(dǎo)該研究的Helmut Salih表示，這些發(fā)現(xiàn)表明，白血病干細胞形成免疫抵抗的一個重要機制顯然是通過抑制細胞表面像NKG2D-L一樣的的危險信號來實現(xiàn)的。
那么，白血病干細胞這種特殊的保護機制究竟是怎樣形成的呢？科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這些細胞產(chǎn)生了大量的PARP1，這是一種顯著阻斷NKG2D-L產(chǎn)生的酶。
臨床前實驗表明，PARP1的確在免疫逃逸中發(fā)揮了重要作用。如果用PARP1抑制劑治療移植了人類白血病細胞的小鼠，白血病干細胞會再次在其表面表達NKG2D-L，然后被NK細胞識別和清除。
PARP全稱為poly-ADP-ribosepolymerase，即多聚ADP核糖聚合酶，是參與包括DNA修復(fù)、基因組穩(wěn)定性以及細胞程序性死亡在內(nèi)的一系列細胞過程的蛋白家族，由17成員組成，包括PARP1、PARP2等。
全球處于II期以后的PARP抑制劑
目前，全球已有4款PARP抑制劑上市，包括Lynparza、Rubraca、Zejula以及Talzenna，累積適應(yīng)癥包括卵巢癌、乳腺癌、輸卵管癌、腹膜癌。業(yè)界研發(fā)PARP抑制劑最初是希望通過靶向癌細胞中的DNA修復(fù)來達到抗癌作用(由于健康細胞內(nèi)存在多條修復(fù)DNA的信號通路，因此僅抑制PARP對其**不會太大；但對于某些腫瘤細胞，由于BRCA等特定基因突變會破壞其它DNA修復(fù)通路，因此會對PARP抑制劑格外敏感)，但越來越多的證據(jù)表明，這類抗癌藥似乎還能通過調(diào)動免疫系統(tǒng)來殺死癌細胞。舉例來說，不久前，發(fā)表在Cancer Discovery上的兩篇論文證實，在小細胞肺癌中，抑制PARP可顯著增加PD-L1的表達，通過STING介導(dǎo)的T細胞激活促進抗腫瘤免疫；而在BRCA缺陷三陰性乳腺癌模型中，PARP抑制劑的功效依賴于瘤內(nèi)STING通路激活誘導(dǎo)的CD8+T細胞募集。
總結(jié)來說，這項最新發(fā)表在Nature上的研究成果不僅為開發(fā)PARP抑制劑的白血病適應(yīng)癥提供了理論依據(jù)，且進一步支持了PARP抑制劑也屬于免疫療法這一觀點。據(jù)悉，科學(xué)家們正計劃開展臨床研究，以評估“PARP抑制劑與NK細胞聯(lián)合療法”對抗惡性白血病干細胞的潛能。
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