隨著化療藥物的研發(fā)，蒽環(huán)崛起，紫杉風(fēng)靡，多項臨床試驗證實化療是乳腺癌治療的基礎(chǔ)。蒽環(huán)紫杉之后20年，化療領(lǐng)域鮮見單藥OS獲益的藥物，且蒽環(huán)紫杉應(yīng)用后化療方案如何選擇亦無明確標(biāo)準(zhǔn)。作用機(jī)制不同于蒽環(huán)、紫杉等化療藥物的微管動力學(xué)抑制劑艾立布林（Eribulin）已經(jīng)在美國、歐洲、日本等全球多個國家和地區(qū)獲批用于晚期乳腺癌治療，成為蒽環(huán)、紫杉應(yīng)用后的重要選擇。近期，來自歐洲的一項大樣本量的相關(guān)真實世界研究結(jié)果顯示，艾立布林用于HER2 陰性晚期乳腺癌患者二線或以上化療，可以顯著改善PFS 和OS，驗證了前瞻性臨床試驗的結(jié)果。

       艾立布林在晚期乳腺癌中地位和進(jìn)行真實世界研究的意義

       晚期乳腺癌雖然可治療，但仍不可治愈，患者中位生存期為3年左右，5年OS率僅約25%。近期，一些臨床研究提示，晚期乳腺癌的生存期有所延長，但主要是因為抗HER2治療的進(jìn)展以及CDK4/6抑制劑等靶向藥物的應(yīng)用。20年來，現(xiàn)有蒽環(huán)和紫杉類為基礎(chǔ)的化療幾乎沒有觀察到生存獲益的顯著延長。近年來，對于晚期乳腺癌的治療，隨著靶向藥物和CDK4/6抑制劑的應(yīng)用，一方面直接影響了化療的基石地位；另一方面，晚期患者在輔助或新輔助治療階段已經(jīng)接受過蒽環(huán)紫杉類化療。因此，晚期乳腺癌的化療，臨床期待新的數(shù)據(jù)?？上驳氖?，化療領(lǐng)域誕生了一些新的藥物，如艾立布林等，為既往接受過蒽環(huán)、紫杉類治療的患者帶來新的治療選擇。

       艾立布林是非紫杉類的微管動力學(xué)抑制劑，其作用位點和作用機(jī)制均與紫杉類不同?；谌蛑匾蘑笃贓MBRACE研究，艾立布林已經(jīng)在美國獲批晚期乳腺癌三線治療，在日本獲批用于晚期乳腺癌晚期一線，在歐洲批用于晚期乳腺癌晚期二線及二線以上的治療。在中國轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，艾立布林亦進(jìn)行了304研究，與長春瑞濱進(jìn)行頭對頭比較。結(jié)果顯示，總體人群中，艾立布林的PFS顯著優(yōu)于長春瑞濱，艾立布林組客觀緩解率（ORR）、臨床獲益率（CBR）和疾病控制率（DCR）均優(yōu)于長春瑞濱。

       真實世界研究可以評估臨床試驗以外特定藥物的療效。盡管艾立布林目前已廣泛用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，但在真實世界患者中進(jìn)一步評估其療效和安全性仍非常必要。醫(yī)保局和決策制定者也越來越關(guān)注藥物獲批后的真實世界數(shù)據(jù)。中國國家藥品監(jiān)督管理局近期的政策改革提示，藥品審核過程中對海外臨床試驗與真實世界數(shù)據(jù)的接受度將越來越高。因此，艾立布林在歐洲人群中的真實世界數(shù)據(jù)對中國臨床實踐具有參考意義。

       解讀法國真實世界研究的研究設(shè)計和主要結(jié)果

       這一真實世界研究旨在評估艾立布林用于晚期乳腺癌二線、三線或四線化療的療效。研究篩選了法國流行病學(xué)策略與醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)（ESME）晚期乳腺癌數(shù)據(jù)庫中至少接受過二線化療的患者，包括在二線、三線和四線化療上接受過艾立布林（研究人群，艾立布林組）或未接受艾立布林，但接受了其他靜脈或口服化療的患者（對照人群，其他化療組），要求其他化療組患者在其他治療線數(shù)上未接受過艾立布林治療，主要研究終點為PFS和OS。ESME 數(shù)據(jù)庫中共16703例晚期乳腺癌患者，其中經(jīng)過篩選的14563例患者有明確的HER2、ER和PR狀態(tài)；7412例患者接受過二線化療。在基線臨床特征對比上，其他化療組患者同時接受抗HER2靶向治療的患者比例顯著高于艾立布林組。

       PFS分析顯示，在總體人群中，二線化療上，艾立布林組和其他化療組的PFS無顯著差異，中位PFS分別為5.06個月和4.14個月。但在三線和四線化療上，艾立布林組的PFS顯著優(yōu)于其他化療組。三線化療，兩組的中位PFS分別為4.14 個月和3.02個月（P=0.001）；四線化療，兩組的中位PFS分別為3.61個月和2.53個月（P=0.010）；多因素分析顯示，三線和四線化療上，兩組的差異仍具有統(tǒng)計學(xué)意義。

       OS分析結(jié)果與PFS一致，二線化療上兩組患者OS無顯著差異，三線或四線化療上，艾立布林組對比其他化療組，中位OS顯著更優(yōu)：三線化療上，艾立布林組和其他化療組的中位OS分別為11.27 個月和7.65個月（P=0.0001）；四線化療上，兩組的中位OS分別為10.91個月和5.95個月（P<0.0001）。

       鑒于兩組患者HER2陽性乳腺癌接受抗HER2治療比例存在顯著差異，研究者進(jìn)一步評估了HER2陰性患者中兩組PFS和OS的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在HER2陰性患者中，PFS和OS對比結(jié)果與總體人群一致。然而，在二線化療上，艾立布林組的PFS和OS亦顯著優(yōu)于其他化療組，PFS結(jié)果顯示，艾立布林組與其他化療組分別為4.57個月和3.91個月（P=0.0379），而OS結(jié)果顯示，艾立布林組與其他化療組分別為14.98個月和10.51個月（P=0.0113）。這就提示，在總體人群中，兩組的PFS和OS無顯著差異，可能是因為HER2陽性患者中，其他化療組接受抗HER2治療的患者比例更高，這一不平衡性，影響了兩組化療療效的對比。

       真實世界研究結(jié)果對臨床實踐的啟示

       這一真實世界研究的數(shù)據(jù)來自法國18個綜合癌癥中心，無偏倚地納入了所有新發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，反映了真實世界中的晚期乳腺癌患者隊列。研究結(jié)果顯示，在這一大樣本量的真實世界數(shù)據(jù)庫中，對于HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，接受艾立布林作為二線、三線或四線化療，相比于其他化療方案，顯示出顯著更優(yōu)的PFS和OS。在總體治療人群中，二線化療上，兩組無顯著差異，主要是因為兩組接受抗HER2治療的患者比例存在顯著不平衡。這一真實世界研究分析時采用了非常科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒?，包括進(jìn)行了多因素分析調(diào)整，傾向性評分匹配和IPTW模擬（處理權(quán)重的逆概率）。結(jié)果顯示，三種方法的驗證性分析和敏感性分析結(jié)果一致，說明研究結(jié)果的穩(wěn)健性很好，也進(jìn)一步彰顯了研究證據(jù)的質(zhì)量較高，結(jié)果可靠。

       2018年，一項來自意大利的真實世界研究也分析了艾立布林在真實世界的療效。研究納入意大利39個癌癥中心接受艾立布林治療的患者，可以進(jìn)行療效評估的患者共計532例，其中一半以上的患者既往接受過二線或三線化療。結(jié)果顯示，艾立布林治療的中位PFS為3.2個月，中位OS為10.1個月。這一研究結(jié)果也證實了艾立布林在真實世界和臨床實踐中表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)寞熜А?/p>

       兩項真實世界研究證實，在晚期乳腺癌整體療效欠佳的背景下，艾立布林單藥化療可以給患者帶來生存獲益，與關(guān)鍵臨床研究EMBRACE和301的結(jié)果相互印證，再次證實艾立布林是轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的重要治療策略之一，具有較好的療效。艾立布林已在中國獲批上市，為蒽環(huán)紫杉治療之后的中國晚期乳腺癌患者帶來新的選擇。

       真實世界證據(jù)與前瞻性隨機(jī)對照試驗互為補(bǔ)充形成完整而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)鏈

       與患者使用藥物以及健康狀況有關(guān)的和/或來源于各種日常醫(yī)療過程所收集的數(shù)據(jù)稱為真實世界數(shù)據(jù)。在中國，真實世界數(shù)據(jù)來源包括衛(wèi)生健康系統(tǒng)（HIS）、醫(yī)保系統(tǒng)、自然人群隊列數(shù)據(jù)庫、國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測哨點聯(lián)盟等。通過對真實世界數(shù)據(jù)的合理分析獲得的關(guān)于醫(yī)療產(chǎn)品的使用情況和潛在獲益或風(fēng)險的臨床證據(jù)就是真實世界證據(jù)。隨著越來越多真實世界研究的進(jìn)行，真實世界證據(jù)也越來越受到關(guān)注。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心也開始考慮對臨床試驗不可推行或難以實施等情形利用真實世界證據(jù)評價藥物有效性和安全性。

       21世紀(jì)是數(shù)據(jù)引導(dǎo)決策的時代，計算機(jī)技術(shù)支持的臨床實踐所產(chǎn)生的大量臨床數(shù)據(jù)為科學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。此外，人工智能的發(fā)展，大數(shù)據(jù)分析方法的應(yīng)用，均給真實世界研究帶來了便利。相信未來，真實世界研究證據(jù)將越來越受到關(guān)注。

       臨床試驗證實艾立布林可使不同分型乳腺癌患者全面獲益

       一項單機(jī)構(gòu)、單臂、開放標(biāo)簽Ⅱ期臨床研究顯示，艾立布林+帕妥珠單抗+曲妥珠單抗用于既往紫杉類和曲妥珠單抗治療過的HER2陽性晚期乳腺癌患者，可延長中位PFS（42.6個月；95%CI 20.3~51.9）。且患者耐受性好，可以作為HER2陽性晚期乳腺癌患者的治療新選擇。而前瞻性臨床試驗EMBRACE研究和301研究匯總分析顯示，所有亞組患者接受艾立布林治療均有生存獲益。304研究亞組分析顯示，在中國HER2陰性、三陰性乳腺癌患者中，艾立布林PFS獲益優(yōu)于長春瑞濱。由此可見，不同分子分型的乳腺癌患者均能從含艾立布林的治療方案中獲益。

       目前，乳腺癌已經(jīng)建立了分子分型治療的模式，對于HR陽性或HER2陽性的乳腺癌，內(nèi)分泌治療和抗HER2治療乳腺癌的治療中具有重要作用，但化療仍處于不可或缺的地位。對于晚期HR陽性乳腺癌患者而言，內(nèi)分泌耐藥后或合并內(nèi)臟危象的患者，仍需接受化療；晚期HER2陽性乳腺癌，抗HER2治療亦需要聯(lián)合化療使用；而化療目前仍是晚期三陰性乳腺癌的主要治療手段。因此，艾立布林作為全新的化療藥物，經(jīng)研究證實可以使不同分子分型的乳腺癌患者獲益，將是晚期乳腺癌患者的重要選擇。

       艾立布林的安全性經(jīng)驗分享

       目前，艾立布林已經(jīng)在美國、歐洲、日本獲批上市，用于晚期乳腺癌的治療。國外臨床實踐已經(jīng)積累了豐富經(jīng)驗，也陸續(xù)報道了很多真實世界研究數(shù)據(jù)。結(jié)果均顯示，艾立布林非血液學(xué)**，如脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉和手足綜合征等發(fā)生率幾乎都要低于其目前臨床研究對照組。血液學(xué)**主要是中性粒細(xì)胞減少，據(jù)日本用藥報道，在艾立布林用藥第15天，在未使用集落細(xì)胞刺激因子的情況下，中性粒細(xì)胞可以出現(xiàn)回升，可能是因為艾立布林對骨髓抑制作用并不是特別強(qiáng)，粒系造血能夠自動恢復(fù)。在中國進(jìn)行的304研究也顯示艾立布林與長春瑞濱不良事件種類與發(fā)生率相近，多數(shù)不良安全事件為Ⅰ~Ⅱ級，除白細(xì)胞降低和中性粒細(xì)胞降低，其他Ⅲ級不良事件的發(fā)生率非常低。此外，因為不良事件引起的治療中止，艾立布林也低于長春瑞濱?？傮w而言，艾立布林安全性可控，是聯(lián)合治療比較適合的藥物，患者能夠耐受，希望能夠給患者更好的生活質(zhì)量。